В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу заболеваний, широко распространенных во всем мире. Оформившись как нозологическая единица лишь несколько десятилетий назад, она, по последним сообщениям, обуславливает 2,9 млн летальных исходов в год [1]. По данным исследования Всемирной Организации Здравоохранения за 2010 г., посвященного изучению глобального ущерба болезней (GBD Study 2010), ХОБЛ стала третьей ведущей причиной смерти среди неинфекционных заболеваний [1]. Возникая под воздействием аэрополлютантов у лиц старше 40 лет, эта патология зачастую сочетается с заболеваниями других органов и систем. Воспаление, лежащее в основе ХОБЛ, проявляется не только в дыхательных путях, но и носит системный характер. Более того, некоторыми авторами сопутствующие заболевания у этой категории больных рассматриваются как результат системного воспаления [2–4]. В новом определении ХОБЛ, вошедшем в основной документ по менеджменту ХОБЛ — Глобальную стратегию диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases, GOLD, 2011 г.) [5], подчеркивается огромная роль сопутствующих заболеваний в увеличении тяжести течения основного заболевания (влияние на качество жизни и выживаемость). Среди многочисленных сопутствующих заболеваний наибольшее влияние на тяжесть ХОБЛ оказывают сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром и сахарный диабет.

В новой редакции GOLD (2011 г.) по-новому оценивается влияние обострений, оцениваемое по их числу в предыдущий год, на тяжесть и течение заболевания. По результатам одного из самых известных исследований ECLIPSE [6] выделен даже фенотип ХОБЛ «с частыми обострениями». Показано, что в группе пациентов, переносящих более двух обострений в год, значительно возрастает уровень воспалительных маркеров в мокроте и крови, увеличивается риск повторных обострений, снижается качество жизни [7, 8], быстрее происходит прогрессирование бронхиальной обструкции [7–9], достоверно увеличивается смертность [7, 9–11].

Несмотря на доказанную определяющую роль активности воспаления как в стабильном течении ХОБЛ, так и особенно при обострениях заболевания, препаратов, направленно действующих на специфические воспалительные процессы при ХОБЛ, до недавнего времени не существовало. В качестве противовоспалительной терапии ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) рекомендованы больным ХОБЛ с частыми обострениями в связи с тем, что при обострении существенный вклад в воспаление привносят эозинофилы. Вместе с тем следует признать, что у больных ХОБЛ, с одной стороны, нередко имеет место стероидная резистентность [12], а с другой, при использовании иГКС у пациентов возрастает число случаев развития пневмонии [13–16]. При этом основными клетками воспаления при ХОБЛ на всех этапах являются нейтрофилы и макрофаги, на которые иГКС практически не действуют [17].

Несмотря на сложность каскада воспалительных реакций, развивающихся при ХОБЛ, можно выделить ключевые звенья этого процесса. Одним из этих звеньев является фосфодиэстераза (ФДЭ) 4-го типа. Этот энзим регулирует метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) во всех провоспалительных и иммунных клетках, катализируя переход цАМФ в его неактивную форму АМФ [18, 19].

Высокое содержание ФДЭ-4 в провоспалительных и структурных клетках [20] делает этот фермент одной из привлекательных целей для воздействия на хроническое воспаление при ХОБЛ. Итогом работы исследователей стало создание селективного ингибитора ФДЭ-4 второго поколения — рофлумиласта, изначально разрабатываемого как противовоспалительный препарат для лечения больных ХОБЛ и бронхиальной астмой. В 2010 г. рофлумиласт был зарегистрирован в Европе под торговым названием Даксас®.

Проведенные клинические исследования рофлумиласта показали, что его применение у пациентов с выраженными обструктивными нарушениями (объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) менее 60%) как в сочетании с иГКС, так и с длительно действующими бета-адреномиметиками и холинолитиком сопровождалось достоверным увеличением ОФВ₁ и улучшением показателей качества жизни по шкале Госпиталя Святого Георгия (SGRQ) по сравнению с плацебо [21–24]. По результатам исследований и накопленного опыта применения лечебный эффект препарата следует ожидать на 4-й неделе применения. На фоне приема препарата, не являющегося бронхолитиком, отмечено увеличение ОФВ₁, что можно объяснить корреляцией степени бронхиальной обструкции с выраженностью воспаления в дыхательных путях при ХОБЛ, а рофлумиласт снижает активность воспаления [25] и таким образом улучшает состояние бронхиальной проходимости. Показано, что рофлумиласт (Даксас®) у лиц, имеющих в анамнезе частые обострения, уменьшает их частоту, что является основной целью лечения ХОБЛ [21, 23, 26, 27].

Помимо снижения активности системного воспаления и воспаления в дыхательных путях на рофлумиласт возлагаются надежды в связи с его влиянием на толерантность к глюкозе и продукцию инсулина и глюкагона. Так, к настоящему времени проведены исследования действия рофлумиласта 500 мкг на метаболизм глюкозы у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа без ХОБЛ, в которых были отмечены достоверное снижение уровня гликозилированного гемоглобина и улучшение показателей, отражающих уровень толерантности к глюкозе [28]. Данный эффект препарата актуален и для пациентов с ХОБЛ ввиду большой распространенности сопутствующего метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа у этой категории больных (от 21% до 53% больных ХОБЛ страдают метаболическим синдромом и от 2% до 37% — сахарным диабетом 2-го типа) [29].

Подводя итоги проведенных исследований, следует констатировать, что уже выработаны основные показания к назначению этого препарата. Таким образом, Даксас® показан больным ХОБЛ, у которых ведущим клиническим проявлением является кашель с мокротой, а в анамнезе — частые (2 и более) обострения. Выпускается препарат в виде таблеток в дозе 500 мкг, с кратностью приема 1 раз в сутки.

Установлена частота и встречаемость нежелательных явлений при приеме рофлумиласта. Они отмечались приблизительно у 16% пациентов (по сравнению с 5% больных из группы плацебо). Наиболее часто встречаемыми были диарея, снижение массы тела, тошнота, боль в животе и головная боль. Перечисленные выше симптомы были легкими либо умеренной степени выраженности и, как правило, исчезали по истечении первых нескольких недель приема препарата [30].

Заслуживают особого внимания сообщения о снижении веса на фоне приема препарата. Согласно данным исследований AURA и HERMES, в группе пациентов, получавших рофлумиласт, вес уменьшился в среднем на 2,1 кг [23, 31]. Наибольшая потеря массы тела отмечалась среди пациентов, страдавших ожирением (индекс массы тела > 30 кг/м²). В то же время среди больных ХОБЛ ожирение встречается достоверно чаще (в 24,6% случаев) по сравнению с населением, не страдающим ХОБЛ (17,1%) [32]. Снижение веса обусловлено в основном прямой липолитической активностью препарата путем воздействия на АМФ-зависимые протеинкиназы либо увеличения выработки глюкагонподобного пептида-1 клетками кишечника [33]. Прекращение приема рофлумиласта сопровождается восстановлением исходной массы тела.

Эффективность препарата в комплексной терапии пациента, страдающего ХОБЛ тяжелого течения в сочетании с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, показана в нижеследующем клиническом наблюдении.

Больной П., 64 лет, поступил в Факультетскую терапевтическую клинику (ФТК) Университетской клинической больницы № 1 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова 01.12.2012 г.

При поступлении предъявлял жалобы на малопродуктивный кашель с отделением слизистой мокроты; чувство заложенности в грудной клетке; одышку при незначительной физической нагрузке (подъем по лестнице на второй этаж); выраженное снижение толерантности к физическим нагрузкам, периодически появляющиеся к вечеру отеки голеней и стоп.

Из анамнеза жизни: пациент рос здоровым ребенком. Получил среднее техническое образование по специальности мастер холодильного оборудования (в течение 36 лет подвергался воздействию профессиональных вредностей — контакту с фреонами), с 58 лет не работает, инвалид 2-й группы.

Пациент курил в течение 44 лет по 10–15 сигарет в день (индекс курящего человека составляет 27,5 пачка-лет). В течение последних 5 лет не курит. Злоупотребление алкоголем отрицает.

Аллергоанамнез не отягощен, лекарственной непереносимости на протяжении жизни не отмечалось.

В 2005 г. произведена флебэктомия правой голени по поводу варикозного расширения вен, осложнений не было. В 2009 г. — герниопластика грыжи пупочного кольца, прошла без осложнений.

Из анамнеза заболевания известно, что примерно с 1998 г. (с возраста 50 лет) стал отмечать прибавку в весе: начиная с 90 кг до 98 кг в 2008 г.

В 2000 и 2004 гг. пациент перенес две тяжелые двусторонние пневмонии, одна из которых была осложнена плевральным выпотом. При обследовании в 2000 г. был впервые поставлен диагноз хронического бронхита. Примерно с этого времени больного беспокоил изнуряющий малопродуктивный кашель со слизистой мокротой, по поводу чего периодически принимал Лазолван, бромгексин. В 2003 г. у пациента стала появляться одышка при умеренных физических нагрузках, которая постепенно нарастала.

В 2005 г. в связи с усилением кашля и одышки пациент обратился в поликлинику по месту жительства, где был впервые поставлен диагноз ХОБЛ, назначена терапия Атровентом, эффект от которого был недостаточным. С этого же времени стал отмечать повышение артериального давления (АД) максимально до 160 и 100 мм рт. ст. при «рабочих» цифрах 130 и 80 мм рт. ст. Был поставлен диагноз гипертонической болезни, назначена терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

При стационарном обследовании в феврале 2007 г. (пациенту 59 лет) в ГКБ № 45 диагноз ХОБЛ подтвержден, проводилась терапия бронходилататорами через небулайзер, Эуфиллином, преднизолоном внутривенно, интратрахеальными вливаниями Диоксидина с некоторым эффектом. По поводу артериальной гипертензии назначены верапамил 120 мг/сут, эналаприл 10 мг/сут. При выписке рекомендовано продолжение приема короткодействующих бета-адреномиметиков и М-холинолитиков.

В июне 2007 г. впервые появились загрудинные давящие боли с иррадиацией в левую руку, возникавшие при физической нагрузке (ходьба на 200–300 м) с частотой 1–2 раза в неделю, по поводу чего находился в ГКБ № 23, где была диагностирована стенокардия II функционального класса (ФК).

Несмотря на выполнение всех врачебных рекомендаций в октябре 2007 г. самочувствие вновь ухудшилось: усилилась одышка, участились приступы изнуряющего кашля, в связи с чем пациент был впервые госпитализирован в ФТК ММА им. И. М. Сеченова. С этого времени неоднократно госпитализировался в ФТК по поводу обострений заболевания, которые возникали 2–3 раза в год. В 2008 г. начата терапия иГКС (будесонидом в дозе 800 мкг/сутки). С этого же года в периоды очередных обострений больной получал курсы системных стероидов (Метипред, начиная с 20 мг/сут) и антибиотикотерапию. На фоне первого курса системных глюкокортикостероидов (ГКС) отмечена выраженная прибавка веса, до 8 кг (вес больного составил 106 кг). Продолжалось проведение антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и верапамилом, который в связи с преходящей АВ-блокадой I–II степени, выявленной в очередную госпитализацию при суточном мониторировании ЭКГ, заменен на Кораксан в дозе 5 мг.

В ноябре 2009 г. было обнаружено снижение уровня кортизола и 17-КС в суточной моче, что расценено как снижение функции надпочечников, не позволяющее полностью отменить системные ГКС. В рамках компенсации функции надпочечников больной с этого момента принимает ежедневно 4 мг Метипреда. В то же время у больного развился стероидный сахарный диабет, по поводу которого пациент получает Диабетон в дозе 60 мг/сутки, соблюдает соответствующую диету.

В октябре 2012 г. вновь стал беспокоить надсадный малопродуктивный кашель, усилилась одышка (возникала при подъеме по лестнице на второй этаж). В связи с ухудшением состояния был госпитализирован в терапевтическое отделение ФТК.

При поступлении состояние больного относительно удовлетворительное. Температура тела 36,4 °C. Рост 167 см, вес 108 кг (индекс массы тела (ИМТ) 38,7 кг/м²). Кожные покровы бледно-розовые, умеренной влажности, чистые. Акроцианоз. Подкожная жировая клетчатка чрезмерно развита с преимущественным отложением в области живота. Окружность живота на уровне пупка 136 см. Мышечная система и суставы не изменены. Отмечается пастозность голеней. Лимфатические узлы, доступные пальпации, не увеличены, безболезненны. Дыхание через нос затруднено. Одышка в покое, частота дыхания — 20 в минуту. Форма грудной клетки бочкообразная, с высоким стоянием диафрагмы. Перкуторный звук над легкими коробочный. При аускультации легких дыхание жесткое, на форсированном выдохе выслушивалось большое количество сухих жужжащих хрипов. Тоны сердца ритмичные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) — 72 удара в минуту. АД — 130 и 80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Край печени при пальпации мягкий, гладкий, по среднеключичной линии не выступает из-под края реберной дуги. Селезенка не увеличена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена. Дизурических расстройств нет. Неврологический статус без особенностей.

По результатам лабораторных методов исследования обращали на себя внимание следующие показатели: значения уровня гемоглобина (156,2 г/л) на верхней границе нормы при нормальном содержании эритроцитов 4,725 × 10¹²/мл, лейкоцитоз 12,31 × 10⁹/мл без изменения лейкоцитарной формулы, повышенный уровень глюкозы крови (7,6 ммоль/л), увеличение уровня холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП-хс) до 0,77 ммоль/л, триглицеридов — до 3,84 ммоль/л, увеличение относительного содержания α2-глобулинов до 12,7%, фибриногена — до 4,8 г/л. При иммунологическом исследовании установлено увеличение содержания С-реактивного белка до 0,951 мг/мл, уровень иммуноглобулинов оставался в норме.

При исследовании мокроты обнаружено 20–30 нейтрофилов в поле зрения, большое количество макрофагов; эозинофилы, как и кристаллы Шарко–Лейдена и спирали Куршмана, отсутствовали.

В общем анализе мочи отклонений не было, при исследовании суточной мочи глюкоза и кетоновые тела не определялись.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки свежих очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено. Корни легких структурны. Диафрагма обычно расположена. Плевральные синусы свободны. Сердце горизонтально расположено, аорта уплотнена. Обращало на себя внимание уплотнение и утолщение стенок бронхов, что характерно для хронического бронхита.

По данным исследования функции внешнего дыхания отмечено снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) — 1680 мл — 47% от должной и признаки бронхиальной обструкции: ОФВ₁ составил 1077 мл — 42% от должного, отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ — 64%, снижение скоростных потоков, преимущественно в бронхах мелкого и среднего калибра, максимальная объемная скорость — МОС-25 50%, МОС-50 20%, МОС-75 11%. После ингаляции ипратропия бромида (Атровент): ОФВ₁ — 1128 мл — 44% от должных значений, ОФВ₁/ФЖЕЛ 67%. Скоростные потоки увеличились на уровне крупных бронхов: МОС-25 до 79%, на уровне мелких и средних бронхов значения МОС остались практически без изменений: МОС-50 24%, МОС-75 12%.

По данным мультиспиральной компьютерной томографии — объемные образования в паренхиме легких и средостения не выявлены. В обоих легких определяются немногочисленные структуры типа «дерево с почками» (что может быть результатом умеренно выраженного бронхиолита), преимущественно субплеврально, участки фиброза. Визуализируются единичные участки внутридольковой эмфиземы. Стенки бронхов утолщены, уплотнены, единичные цилиндрические бронхоэктазы. Пневматизация и васкуляризация легочной ткани не изменена. Жидкости в плевральных полостях нет. Лимфатические узлы средостения не увеличены. В стенках аорты и коронарных артерий определяются кальцинаты. Заключение: выявленные изменения соответствовали картине ХОБЛ, преимущественно бронхитического варианта.

ЭКГ — ритм синусовый, правильный, ЧСС 76 уд./мин, горизонтальное положение электрической оси сердца, признаков гипертрофии отделов сердца и нарушений проводимости нет.

Данные эхокардиографии: при крайне затрудненной эхолокации из-за узости УЗ-окна выявлены гипертрофия стенок левого желудочка до 1,2 см, снижение диастолической функции левого желудочка, при сохраненной систолической функции (фракция выброса (ФВ) = 58%, нарушений локальной сократимости нет). Величина полости правого желудочка определялась на верхней границе нормы — 2,6 см, также как и толщина свободной стенки правого желудочка — 0,5 см, отмечается гиперкинез свободной стенки правого желудочка, систолическое давление в правом желудочке 22 мм рт. ст. Дегенеративные изменения аорты, аортального клапана, умеренная недостаточность аортального клапана.

Во время суточного мониторирования ЭКГ отмечались смена источника автоматизма в предсердиях, во время физической нагрузки (ЧСС > 85 уд./мин) — горизонтальное снижение сегмента ST до 0,14 мВ, 2 короткие (4–10 QRS) пробежки суправентрикулярной тахикардии с ЧСС до 150 уд./мин.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости печень не увеличена, контуры ровные, паренхима с умеренными диффузными изменениями, повышенной эхогенности (признаки жировой дистрофии печени). Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Желчный пузырь не увеличен, обычной формы, стенки не изменены, в просвете эхоструктур не выявлено. Селезенка не увеличена, паренхима однородной структуры. Почки обычно расположены, нормальных размеров, с ровными контурами, дилатации чашечно-лоханочной системы и теней конкрементов не выявлено, область надпочечников не изменена. Поджелудочная железа не визуализируется.

При проведении теста с 6-минутной ходьбой пройденное расстояние составило 403 метра (при минимальном должном значении, соответствующем росту, весу, полу и возрасту пациента, 325 метров). На фоне физической нагрузки отмечено снижение сатурация кислорода с 96% исходно до 94%. Максимальная одышка по шкале Borg составила 4 балла.

Сумма баллов опросника САТ равна 19 баллов. Одышка, оцененная по шкале mMRC, — 3 балла. Результат оценки симптомов депрессии по шкале Бэка — 12 баллов.

На основании проведенного обследования пациенту был поставлен диагноз: «Хроническая обструктивная болезнь легких, бронхитический вариант с формированием цилиндрических бронхоэктазов, тяжелого течения (GOLD 2010), в фазе стихающего обострения. Дыхательная недостаточность I степени. Легочная гипертензия. Ишемическая болезнь сердца: стенокардия II ФК. Нарушения ритма сердца: миграция водителя ритма по предсердиям, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия. Атеросклероз аорты, коронарных артерий. Гипертоническая болезнь II степени, 2-й степени повышения АД, очень высокого риска. Стероидный сахарный диабет в фазе субкомпенсации. Ожирение 2-й степени смешанного генеза. Гиперлипидемия 4-го типа. Жировая дистрофия печени».

При оценке степени тяжести ХОБЛ в соответствии с новой редакцией GOLD 2011 диагноз ХОБЛ звучал бы следующим образом: «ХОБЛ, бронхитический вариант с тяжелой (III) степенью нарушения бронхиальной проходимости, с высоким индексом симптомов (mMRC = 3; САТ — 19) и высоким риском обострений (2–3 обострения в предыдущем году)».

В клинике пациенту проводилась следующая медикаментозная терапия по поводу ХОБЛ: больной получал ингаляции Беродуала по 2 вдоха 2 раза в день, затем через 30–40 минут ингаляции Пульмикорта турбухалера 200 мкг 2 дозы 2 раза в день с обязательным полосканием полости рта после вдыхания препарата, днем — Спирива в дозе 18 мкг через хэндихаллер, продолжал принимать Метипред в дозе 4 мг. Кроме этого больному были назначены бромгексин, Теопек на ночь.

По поводу сопутствующей кардиологической патологии пациент получал лизиноприл 10 мг 1/2 таблетки 2 раза в день, Кораксан 5 мг 1 таблетка 2 раза в день, Тромбо АСС 100 мг 1 таблетка вечером, Торвакард 20 мг 1 таблетка вечером. В связи с сахарным диабетом продолжал прием Диабетона 2 таблетки утром и соблюдал диету с ограничением потребления легкоусвояемых углеводов. Помимо этого пациент занимался дыхательной гимнастикой и в рамках выполнения реабилитационной программы — физическими тренировками.

Несмотря на проводимую терапию, пациента продолжал беспокоить кашель. В крови определялось повышение уровней маркеров воспаления (С-реактивный белок, α2-глобулины, фибриноген), что может свидетельствовать о системном характере воспаления.

Учитывая частые (более 2 в год) обострения ХОБЛ у нашего пациента, характерную для него полиморбидность, включающую в себя значимую сердечно-сосудистую патологию и метаболические нарушения (ожирение и сахарный диабет 2-го типа), недостаточный противовоспалительный эффект проводимой терапии, было решено добавить в схему лечения ХОБЛ ингибитор фосфодиэстеразы 4-го типа — рофлумиласт (Даксас®) 500 мкг по 1 таблетке — 1 раз в день.

Больной продолжал принимать Даксас® и по выписке из стационара. В дальнейшем проводилось амбулаторное наблюдение за пациентом. Уже через 1 месяц пациент отметил выраженное уменьшение кашля и чувства заложенности в грудной клетке. Значимые результаты по объективным показателям были выявлены к 3-му месяцу приема препарата: постепенно уменьшилась одышка и увеличилась переносимость физической нагрузки. Объективно уменьшилось количество жужжащих хрипов в легких. Улучшились функциональные показатели внешнего дыхания: ЖЕЛ увеличилась с 1680 мл до 2340 мл — 65%, ОФВ₁ с 1077 до 1539 мл — 60% исходно и до 1591 мл — 62% после ингаляции бронхолитика (Атровента). ОФВ₁/ФЖЕЛ 65,8%; после ингаляции ОФВ₁/ФЖЕЛ 68%. Улучшились показатели бронхиальной проходимости на различных участках: через 3 месяца исходно определялись следующие значения МОС-25 73%, МОС-50 30%, МОС-75 28%, после пробы с Атровентом МОС-25 88%, МОС-50 37%, МОС-75 32%.

При выполнении теста с 6-минутной ходьбой пациент проходит 445 метров, при этом сатурация не падает ниже 97%. Одышка по шкале mMRC оценивается уже в 2 балла. Сумма баллов по опроснику CAT составляет 15 баллов. Результат оценки симптомов депрессии по шкале Бэка — 9 баллов.

За 3 месяца применения препарата у пациента не было ни одного обострения. Следует отметить, что на третьем месяце терапии пациент перенес ОРВИ, сопровождавшееся катаральными симптомами со стороны носоглотки, однако это не потребовало усиления терапии ХОБЛ, так как одышка не нарастала, количество мокроты не увеличилось и заложенности в грудной клетке не появилась. Симптомы ОРВИ купированы в течение 5 дней.

Учитывая данные литературы о положительном влиянии селективных ингибиторов ФДЭ-4 на углеводный обмен, у пациента со стероидным сахарным диабетом регулярно проводился контроль значений гликемии. Отмечена стабилизация тощаковой гликемии на уровне не выше 7 ммоль/л, при этом постпрандиальные значения не превышали 8,5 ммоль/л, что может говорить о повышении толерантности к глюкозе. Коррекции сахароснижающей терапии за прошедшее время не требовалось, что наблюдалось в предшествующие 3 месяца до приема рофлумиласта.

На фоне приема препарата в первую неделю отмечалось умеренной выраженности послабление стула, которое самостоятельно прошло. В течение первого месяца приема препарата наблюдалось снижение веса на 3 кг. В последующем пациентом отмечалась стабилизация веса, но в целом после 3 месяцев приема препарата отмечено снижение веса на 4 кг: с 108 до 104 кг (ИМТ = 37,3 кг/м²). Больной придерживается рекомендованной диеты с ограничением потребления легкоусвояемых углеводов. Эмоциональный и психический статус пациента, оцененный по результатам опросников, изменился в лучшую сторону: от результатов, соответствующих субклинической депрессии, выявленной по опросникам, перешел к уровню, соответствующему нормальным значениям. Каких-либо других побочных явлений при приеме препарата за все время отмечено не было.

По результатам, которые были получены в ходе проводимой комплексной терапии, включающей в себя ингибитор ФДЭ-4 — рофлумиласт, пациент перешел из группы больных тяжелой ХОБЛ в группу среднетяжелого течения (GOLD 2010). Если у больного в 2013 г. не будет более одного обострения, то он может быть отнесен уже к группе пациентов с низким риском обострений при среднетяжелой степени нарушения бронхиальной проходимости. Такие пациенты имеют значительно лучший прогноз.

Пример нашего больного может свидетельствовать о том, что селективный ингибитор ФДЭ-4 рофлумиласт (Даксас®) является эффективным и безопасным средством, используемым в комплексной терапии больных ХОБЛ, страдающих бронхитическим вариантом заболевания и переносящих более двух обострений в год. В дополнение ко всему вышеперечисленному рофлумиласт (Даксас®) не только не ухудшает, а наоборот, стабилизирует течение сопутствующих заболеваний, в частности метаболических нарушений, что благотворно влияет на прогноз и тяжесть течения ХОБЛ. На наш взгляд, рофлумиласт (Даксас®) можно считать препаратом выбора в комплексной терапии больного ХОБЛ, имеющего сопутствующие ожирение и сахарный диабет.

Литература

1. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. 2012; 380: 2095–2128.
2. Fabbri L. M., Luppi F., Beghe B., Rabe K. F. Complex chronic comorbidities of COPD // Eur Respir J. 2008; 31: 2014–2012.
3. Loscalzo J. System’s biology and personalized medicine: a network approach to human disease // Proc Am Thorac Soc. 2011; 8: 196–198.
4. Thomsen M., Dahl M., Lange P. et al. Inflammatory biomarkers and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186: 982–988.
5. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. (Revised 2011). Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2011 г. Перевод с английского под ред. А. С. Белевского. М.: Российское респираторное общество, 2012.
6. Hurst J. R., Vestbo J., Anzueto A. et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2010; 363: 1128–1138.
7. Wedzicha J. A., Seemungal T. A. COPD exacerbations: defining their cause and prevention // Lancet. 2007; 370: 786–796.
8. Decramer M., Celli B., Kesten S. et al. Frequency of exacerbations adversely impacts the course of COPD // Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181: A1526.
9. Donaldson G. C., Wedzicha J. A. COPD exacerbations: Epidemiology // Thorax. 2006; 61: 164–168.
10. Soler-Cataluna J. J., Martinez-Garcia M. A., Roman Sanchez P. et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2005; 60: 925–931.
11. Groenewegen K. H., Schols A. M. W. J., Wouters E. F. M. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD // Chest. 2003; 124: 459–467.
12. Barnes P. J., Adcock I. M. Glucocorticosteroid resistance in inflammatory diseases // Lancet. 2009; 373: 1905–1913.
13. Calverley P. M., Anderson J. A., Celly B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2007; 356: 775–789.
14. Drummond M. B., Dasenbrook E. C., Pitz M. W., Murphy D. J., Fan E. Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic rewiew and meta-analysis // JAMA. 2008; 300: 2407–2416.
15. Singh S., Amin A. V., Loke Y. K. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis // Arch Intern Med. 2009; 169: 219–229.
16. Carveley P. M., Stockley R. A., Seemungal T. A. et al. Reported pneumonia in patients with COPD: findings from INSPIRE study // Chest. 2011; 139: 505–512.
17. Keatings V. M., Jatakanon A., Worsdell Y. M. et al. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD // Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155: 542–548.
18. Rabe K. F. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Expert Rev Resp Med. 2010; 4: 543–555.
19. Hatzelmann A., Morcillo E. J., Lungarella G. et al. The preclinical pharmacology of roflumilast–A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease // Pulmonary Pharm Therapeutics. 2010; 23: 235–256.
20. Giembycz M. A. Development status of second generation PDE4 inhibitors for asthma and COPD: the story so far // Monaldi Arch Chest Dis. 2002; 57: 48–64.
21. Rabe K. F., Bateman E. D., O’Donnell D. et al. Roflumilast — an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366: 563–571.
22. Calverley P. M., Sanchez-Toril F., McIvor A., Teichmann P., Bredenbroeker D., Fabbri L. M. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 154–161.
23. Calverley P. M., Rabe K. F., Goehring U. M. et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials // Lancet. 2009; 374: 685–694.
24. Bateman E., Calverley P. M. A., Fabbri L. et al. Efficacy of roflumilast in patients with a history of frequent exacerbations: Pooled data from pivotal 12-month studies // Eur Respir J. 2010; 36: P. 4003.
25. Grootendorst D. C., Gauw S. A., Verhoosel R. M. et al. Reduction in sputum neutrophils and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD // Thorax. 2007; 62: 1081–1087.
26. Hanania N. A., Brose M., Larsson T. et al. Efficacy of roflumilast in patients receiving concomitant treatments for chronic obstructive pulmonary disease over 12 months // Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181: A4435.
27. Martinez F., Calverley P., Goehring U. et al. Defining patient populations in COPD: Experience with roflumilast. COPD7 2010; poster 12. www.copdconferences.org.
28. Wouters E. F., Bredenbroker D., Telchmann P., Brose M., Rabe K. F., Fabbri L. M., Goke B. Effect of the phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast on glucose metabolism in patients with treatment-naive, newly diagnosed type 2 diabetes mellitus // J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (9): E 1720–1725.
29. Claire E., W. & E. H. Baker. Metabolic syndrome and diabetes mellitus in COPD // Eur Respir Monogr. 2013; 59: 117–134.
30. Calverley P. M. A., Fabbri L. M., Rabe K. F., Mosberg H. Roflumilast in the treatment of COPD: a pooled safety analysis. Presented at the European Respiratory Society Annual Congress 2010: Poster 4732.
31. Wouters E. F. M., Teichmann P., Brose M. et al. Effects of roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor, on body composition in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181: A4473.
32. Eisner M. D., Blanc P. D., Sidney S. et al. Body composition and functional limitation in COPD // Respir Res. 2007; 8: 7.
33. Rabe K. F. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // British journal of pharmacology. 2011; 163 (1): 53–67.

С. И. Овчаренко, доктор медицинских наук, профессор
Я. К. Галецкайте

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Наряду с артериальной гипертензией (АГ), заболевания суставов различной локализации являются одной из самых частых причин обращения пациентов к врачу. Социальная значимость патологии суставов определяется большой распространенностью, многолетним персистированием боли и воспаления, постепенным ухудшением качества жизни больных. Наиболее распространенным заболеванием суставов является деформирующий остеоартроз (ОА), особенно у лиц старше 65 лет, у которых его распространенность достигает 97%. Среди хронических воспалительных заболеваний суставов наиболее частым является ревматоидный артрит (РА) — заболевание, практически облигатно приводящее к инвалидизации больных уже через 3–5 лет от дебюта болезни. Все заболевания суставов характеризуются развитием хронической боли, наиболее частая причина которой — наличие хронического воспаления синовиальной оболочки. Синовит при РА характеризуется наибольшей выраженностью, но и при ОА он может достигать значительной интенсивности. При ОА развитие боли может быть связано и с другими патогенетическими звеньями болезни. В норме болевые окончания имеют все структуры сустава, за исключением хряща. При ОА происходит частичная васкуляризация и иннервация хряща. Истончение и повреждение хряща снижает его амортизационные свойства, увеличивается нагрузка на субхондральную кость с развитием ее отека и боли. Кроме того, фибрилляция хряща также индуцирует боль и воспаление. Лечение хронической боли при ОА осложняется трудностью подбора наиболее эффективных и безопасных препаратов пациентам преимущественно пожилого возраста, имеющим сопутствующую патологию (наиболее часто со стороны кардиоваскулярной системы (КВС)). Необходимость подбора адекватной терапии определяется негативным влиянием боли на прогноз при ОА, так как:

• около 20% больных не получают адекватного лечения хронического болевого синдрома, поэтому уровень боли у них по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) составляет 5 см и более [1];
• хроническая боль при ОА приводит к уменьшению продолжительности жизни больных в среднем на 10–12 лет (рис. 1) [2];
• продолжительность жизни пожилых больных с ОА в большей степени зависит от интенсивности боли, чем от наличия сопутствующих потенциально жизнеугрожающих заболеваний [3];
• риск прогрессирования ОА в равной степени связан с болевым синдромом, как и с рентгенологическими изменениями (рис. 2) [4].

Таким образом, адекватное обезболивание при ОА, связанное с воспалительными процессами в различных структурах сустава, имеет важное значение для улучшения функционального и жизненного прогноза больных. Гиперэкспрессия простагландина PGE2 (ЦОГ-2-зависимый механизм (ЦОГ-2-циклооксигеназа 2-го типа)) не только обуславливает развитие синовита, но и потенцирует выделение других медиаторов воспаления (интерлейкинов, металлопротеиназ и др.), вызывает повреждение хрящевой ткани, снижает порог к апоптозу хондроцитов, индуцированному NO. На рис. 3 показано, что избыток PGE2 увеличивает распад протеогликанов, основных структурных элементов хрящевой ткани [5].

При РА, несмотря на применение базисных противовоспалительных препаратов и генно-инженерных биологических препаратов, по данным когортного исследования, включившего 15 000 больных, прослеженных в течение 10 лет, средний уровень боли сохранялся на одинаковом уровне, что определяет актуальность адекватного обезболивания и больных РА [6]. При РА хронический синовит имеет большую выраженность, чем при ОА, что приводит к многолетнему персистированию боли. Именно боль вызывает функциональную недостаточность опорно-двигательного аппарата больных уже на ранних стадиях болезни, приводит к дестабилизации сердечно-сосудистой системы, развитию тревоги и депрессии. Кроме того, гипер­экспрессия ЦОГ-2 в нейронах спинальной хорды приводит к феномену вторичной гиперальгезии и развитию общих симптомов болезни, таких как лихорадка, утомляемость.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектами, благодаря чему являются незаменимыми в лечении артрологических заболеваний. Быстрое развитие обезболивающего эффекта и определяет облигатность их применения в лечении суставной патологии. Позитивный лечебный эффект НПВП связан с ингибицией ЦОГ-2. Этот фермент, участвующий в каскаде распада поврежденных при воспалении и других поражениях клеточных мембран, отвечает за выделение провоспалительных простагландинов и других медиаторов воспаления не только в суставах, но и в других органах и тканях, в первую очередь в стенках сосудов. Исходя из вышесказанного, становится ясно, что использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 имеет важное клиническое и социальное значение.

Преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2 в лечении хронических заболеваний хорошо известны:

• достоверное уменьшение частоты развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек, печени [7];
• отсутствие негативного влияния на синтез основных компонентов матрикса суставного хряща, в отличие от неселективных НПВП [5, 8];
• возможность длительного применения при хронических заболеваниях суставов и пролонгация противовоспалительной терапии ОА при необходимости (упорный синовит и пр.).

Выбор препарата, особенно с целью уменьшения хронической боли, во многом зависит от индивидуальной ответной реакции пациента, что определяет индивидуализированный подход для назначения НПВП. Ограниченное количество препаратов, преимущественно подавляющих ЦОГ-2, уже создает сложности индивидуального подбора эффективного средства. По этой причине врач, с одной стороны, должен быть ориентирован о потенциальных неблагоприятных эффектах препарата, а с другой стороны, должен быть в полной мере информирован о дискуссиях в отношении появления не доказанных данных о «токсичности» тех или иных средств. Наиболее ярким примером подобной дискуссии было обсуждение «кардиотоксичности» ингибиторов ЦОГ-2, в связи с чем регуляторные органы Европы и США опубликовали документы, в которых четко написано, что возможность неблагоприятных явлений со стороны КВС имеется у всех НПВП (в том числе и неселективных), что соотношение риск/польза говорит о сохранении селективных НПВП для лечения боли и воспаления. В ряде стран Запада, например, в Ирландии, на основании отдельных клинических случаях о гепатотоксичности нимесулидов последние были исключены из оборота. На вопросах эффективности и безопасности нимесулидов следует остановиться отдельно. Препарат Найз относится к ингибиторам ЦОГ-2, что доказано в исследованиях in vitro на молекулярных моделях [10] и in vivo [11]. Кроме того, препарат обладает еще несколькими важными механизмами действия (рис. 4) [12, 13].

Успех лечения любым НПВП, в том числе и Найзом, зависит от ряда обстоятельств.

1. Выбор препарата должен осуществляться с учетом факторов риска развития побочных реакций.

Факторы риска развития НПВП-гастропатии хорошо знакомы клиницистам: пожилой возраст, язвенный анамнез, наличие сопутствующей патологии и сопутствующей терапии, использование высоких доз НПВП, использование одновременно нескольких НПВП. Однако влияние этих факторов риска на различные проявления непереносимости НПВП имеет определенное различие. До настоящего времени наиболее частой причиной прерывания лечения НПВП являлась диспепсия (тошнота, рвота, гастралгии, чувство тяжести в верхней части живота) — до 5% всех отмен НПВП. К настоящему времени доказано, что эти симптомы не коррелируют с факторами риска развития НПВП-гастропатии и с тяжелыми повреждениями слизистой оболочки ЖКТ (язва, кровотечение, перфорация). Развитие же эрозивно-язвенного поражения слизистой желудка в 58–80% случаев не имеет симптоматики [14, 15] и плохо коррелирует с риском кровотечения. Наиболее часто множественные эрозии и язвы желудка развиваются, независимо от возраста, в первые месяцы назначения НПВП и при продолжении лечения склонны к рецидивированию. В наибольшей степени язвенно-эрозивные повреждения слизистой желудка коррелируют с наличием «язвенного» анамнеза. Таким образом, в начале лечения НПВП и в первые месяцы их применения больные нуждаются в эндоскопическом контроле. При выявлении эрозивного язвенного процесса, развившегося при приеме НПВП, врач должен сделать следующие выводы: а) этой категории больных показано назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2; б) эта категория больных нуждается в динамическом клинико-эндоскопическом наблюдении. Назначение ингибиторов ЦОГ-2 значительно уменьшает частоту развития НПВП-гастропатии, но не полностью предупреждает ее рецидив [9]; в) для профилактики НПВП-индуцированных язв не эффективны Н₂-блокаторы или антациды, профилактику можно проводить лишь ингибиторами протонной помпы. Ассоциируются с факторами риска тяжелые осложнения со стороны ЖКТ: кровотечения и перфорации. Имеются данные, что у лиц старше 65 лет до 70% осложненных кровотечением гастродуоденальных язв заканчиваются летальным исходом. Следовательно, именно пожилой контингент больных в первую очередь нуждается в назначении средств с наибольшей селективностью в отношении ЦОГ-2, тем более что у лиц пожилого возраста, как правило, имеются несколько факторов риска непереносимости НПВП: сопутствующие заболевании и сопутствующая терапия, необходимость сочетания с препаратами, имеющими сходные реакции непереносимости. Поскольку нимесулид является «НПВП с преимущественным воздействием на ЦОГ-2», он оказывает комплексное, но при этом сбалансированное влияние на обе формы ЦОГ, хотя и обладает преимущественным эффектом в отношении ЦОГ-2. В терапевтических концентрациях нимесулид ингибирует 88% активности ЦОГ-2 и 45% активности ЦОГ-1 [16]. При этом если воздействие на ЦОГ-1 прекращается по истечении 24 часов, то воздействие на ЦОГ-2 продолжается намного дольше [17], и это различие сохраняется также при длительном применении [18]. Этот свое­образный механизм действия объясняет низкое число осложнений со стороны ЖКТ. По данным многолетнего эндоскопического контроля за переносимостью различных НПВП можно отметить, что нимесулид не отличается по безопасности от других селективных ингибиторов ЦОГ-2 (рис. 5) и явно уменьшает частоту повреждений слизистой верхних отделов ЖКТ по сравнению с неселективными НПВП. Хорошая переносимость Найза в отношении желудочно-кишечного тракта отмечена отечественными исследователями (табл. 1) [19]. Хорошая переносимость нимесулида отмечена и в зарубежных контролируемых исследованиях [20, 21], при постмаркетинговом изучении переносимости нимесулида в 17 странах у 118 831 385 больных [22, 23]. Эпидемиологические данные (анализ более 10 000 спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах за 3 года) показали, что нимесулид в 2 раза реже, чем другие НПВП, вызывал повреждение ЖКТ [24]; в популяционном исследовании при анализе 2813 случаев развития ЖК-кровотечения относительный риск его развития для нимесулида был 3,2; для Диклофенака — 3,7; для мелоксикама — 5,7 и для рофекоксиба — 7,2 [25].

2. При назначении НПВП следует учитывать, что применение всех неселективных НПВП ведет к повреждению интерстиция почек.

Известно, что при РА, заболевании, требующем многолетнего непрерывного использования НПВП, по данным патологоанатомических исследований частота интерстициального нефрита достигает 100%. Фермент ЦОГ-2 в интерстиции почек отсутствует, поэтому назначение селективных ЦОГ-2 ингибиторов не влияет на уровень клубочковой фильтрации. Анализ сообщений о побочных реакциях со стороны почек за 10 лет применения нимесулида у 100 000 больных (с 1988 по 1997 гг.) продемонстрировал 11 сообщений, из которых только в 4 случаях проводилась монотерапия нимесулидом [26]. Исходя из этих данных, возможно применение Найза (как и других ингибиторов ЦОГ-2) при ХПН 1–2 степени в неизмененных суточных дозировках, требуемых для подавления воспалительного процесса.

3. Неселективные НПВП во многих случаях оказывают негативное влияние на функцию печени, особенно Диклофенак.

Влияние селективных ингибиторов ЦОГ-2 на печень сопоставимо с плацебо. Говоря о переносимости НПВП со стороны печени, особенно в связи с полемикой, периодически возникающей в печати, следует привести конкретные статистические данные:

• при кратковременном использовании нимесулида повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) отмечается у 0,4% больных, при использовании его более 6 месяцев — у 1,5% больных [27], напомним, что прием Диклофенака вызывает повышение АСТ и АЛТ примерно у каждого пятого больного;
• по сообщению органов здравоохранения Финляндии с 1985 по 2002 гг. во всем мире было зарегистрировано лишь 195 случаев непереносимости нимесулида со стороны печени (www.pharmabiz.com);
• при регистрации нимесулида для использования в детской практике в Индии было проведено исследование его безопасности 600 педиатрами, при этом не было ни одного сообщения о тяжелых гепатотоксических реакциях [28];
• в крупном популяционном исследовании гепатотоксичности нимесулида [29] представлен анализ частоты лекарственного поражения печени у 400 тыс. больных, получавших различные НПВП за период 1997–2001 гг. Было показано, что НПВП в целом повышают риск развития патологии печени, однако частота данной патологии очень низкая (общая частота гепатопатий — 29,8/100 тыс. пациенто-лет, относительный риск 1,4). При этом нимесулид вызывал гепатопатии в 35,3 случая на 100 тыс. пациенто-лет. Это значительно реже, чем Диклофенак — 39,2 и ибупрофен — 44,6. Тяжелое поражение печени (цитолиз, холестатический синдром) при применении НПВП — редкое осложнение (1 случай на 10 тыс. больных);
• в обширной монографии, посвященной применению нимесулида [30], отмечается, что во многих случаях возникновение печеночных реакций, по-видимому, связано с приемом других потенциально гепатотоксичных лекарственных препаратов либо с существовавшими ранее состояниями и предрасположенностью к печеночной недостаточности.

При анализе всех пациентов в Ирландии (стране, исключившей нимесулид из списка разрешенных), которым была проведена трансплантация печени в связи с возникновением острой печеночной недостаточности по неизвестной причине на протяжении предшествующих 13 лет, выяснилось, что из 32 рассмотренных случаев в анамнезе у 6 пациентов было обнаружено упоминание о приеме нимесулида в течение шести месяцев перед трансплантацией. На основании этого было высказано предположение о возможной корреляции между приемом нимесулида и печеночной патологией. Тем не менее, в сводной таблице отдельных случаев пациентов, принимавших нимесулид, упоминается, что эти пациенты в течение 6 предшествующих месяцев помимо нимесулида одновременно получали другие лекарственные препараты, потенциально способные вызвать гепатопатию, в отношении которых корреляция с возникновением печеночной патологии была оценена как вероятная/возможная [16]. Кроме этого, у двух пациентов были отмечены другие возможные причины развития гепатопатии. За исключением данных упомянутого исследования в настоящее время отсутствуют сведения, позволяющие установить четкую причинно-следственную связь между печеночной недостаточностью и приемом нимесулида на протяжении предшествующих 6 месяцев.

Особый интерес привлекает исследование, проведенное в Институте ревматологии РАМН по переносимости нимесулида у больных подагрой (рис. 6) [31]. Больные подагрой имеют немало факторов риска лекарственного повреждения печени (употребление алкоголя, жировой гепатоз печени, частое развитие желчнокаменной болезни и др.). Тем не менее, как видно из рис. 6, не было зарегистрировано изменения биохимических параметров, отражающих функциональную способность печени.

НПВП-индуцированная гепатопатия носит характер метаболической или иммунологической идиосинкразии. Факторами риска ее развития являются: пожилой возраст, женский пол, патология гепатобилиарной системы, тяжелые сопутствующие заболевания, сочетанный прием препаратов, влияющих на метаболизм НПВП, генетические аномалии, гипоальбуминемия, гепатотоксические реакции в анамнезе.

Таким образом, особенного гепатотоксического влияния на печень для нимесулидов не зарегистрировано. Единичные сообщения о симптомах непереносимости со стороны печени при приеме нимесулида должны настораживать практического врача при необходимости назначения НПВП больным с факторами риска.

4. Лечение неселективными ингибиторами ЦОГ больных, имеющих сопутствующие заболевания бронхов, в первую очередь больных с бронхиальной астмой, может привести к усугублению симптоматики.

Регуляция просвета бронхов осуществляется простагландинами, вырабатываемыми ЦОГ-1, поэтому подавление этой изоформы ЦОГ может привести к бронхоспазму или изменению течения бронхиальной астмы (хорошо известна особая форма астмы — «аспириновая астма»). Селективное ингибирование ЦОГ-2 позволяет избежать данного осложнения. Кроме того, как видно из рис. 4, нимесулид блокирует выделение гистамина из базофильных гранулоцитов и тучных клеток.

5. При лечении больных с дегенеративными поражениями суставов (ОА периферических суставов или позвоночника) следует учитывать, что все неселективные НПВП отрицательно влияют на хрящ [21–23] и утяжеляют течение артроза.

Именно по этой причине в рекомендациях Европейской противоревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) имеются указания, что начинать лечение ОА следует с анальгетических средств, а НПВП следует назначать короткими курсами и в низких терапевтических дозах. Однако известно, что у ряда больных ОА заболевание протекает с упорным болевым и воспалительным синдромом, обуславливая почти постоянную потребность в НПВП. Для этой когорты больных препаратами выбора являются селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые не имеют отрицательного влияния на хрящ [32], а для Целебрекса показано даже увеличение синтеза активных гликозаминогликанов в экспериментальном исследовании и положительное влияние на течение ОА коленных суставов в 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании TRIAL [33].

6. Поскольку ЦОГ-2 участвует в процессе активации остеокластов, селективные ингибиторы ЦОГ-2 предпочтительны и в лечении больных, имеющих остеопороз или факторы риска его развития.

7. Наиболее частыми коморбидными состояниями при заболеваниях суставов являются заболевания КВС, что должно учитывать при лечении больных.

Среди больных, страдающих заболеваниями опорно-двигательного аппарата, АГ регистрируется более чем у 1/3 пациентов. Известно, что неселективные ингибиторы ЦОГ, то есть все классические НПВП, способны повышать артериальное давление (АД) вследствие влияния на простагландины почек и снижать эффективность большинства антигипертензивных препаратов: бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиков (за исключением блокаторов кальциевых каналов) [34, 35]. Отсутствие у селективных ингибиторов ЦОГ-2 подавляющего влияния на агрегацию тромбоцитов заставило внимательно изучить вопросы воздействия этих препаратов на сердечно-сосудистую систему.

Основные выводы, которые можно сделать по данным многочисленных лабораторных и клинических исследований, метаанализа, включившего около 1,5 млн пациентов с патологией суставов:

• хроническое воспаление само по себе является реальным фактором риска развития и прогрессирования повреждения сосудистой стенки с развитием атеросклероза, а степень повышения концентрации С-реактивного белка является столь же весомым фактором прогноза риска развития атеросклероза, как и повышение концентрации холестерина сыворотки;
• подавление воспалительных явлений в суставах приводит к уменьшению риска развития острых коронарных катастроф и острой сердечной смерти;
• увеличение риска развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) по данным метаанализа, включившего 1 400 000 пациентов, отмечено для индометацина, Диклофенака, но не для ингибиторов ЦОГ-2 (за исключением рофекоксиба, увеличение суточной дозы которого прямо коррелирует с отрицательным влиянием на сердечно-сосудистую систему, что послужило основанием для снятия этого препарата с производства) [35];
• неселективные ингибиторы ЦОГ, то есть все классические НПВП, способны повышать АД вследствие влияния на простагландины почек и снижают эффективность большинства антигипертензивных препаратов: бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков (за исключением блокаторов кальциевых каналов) [31, 32];
• ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на АД и эффективность лекарственных средств для снижения АД.

Последний тезис подтвержден данными отечественных исследований лечения больных с суставной патологией Найзом при сопутствующей АГ [37, 38]. Как видно из табл. 2, практически у всех больных обеих групп к концу периода «отмывки» отмечалось увеличение среднесуточного АД [38]. Тем не менее, в течение 1-й недели лечения различия в среднем систолическом давлении были достоверно выше при приеме Диклофенака, а на фоне Найза практически не отличались от исход­ного (p < 0,001). В меньшей степени на фоне Диклофенака в течение 1-й недели лечения увеличилось среднесуточное диастолическое АД — на 3,31 ± 5,42; увеличение этого параметра к концу 1-й недели лечения Найзом не зарегистрировано. У 16 из 20 больных, получавших Диклофенак, отмечено негативное влияние препарата на течение АГ — повышение систолического и/или диастолического давления, сопровождавшееся неприятными субъективными ощущениями — головная боль, кардиалгии (16), развитие гипертонического криза (2 больных — отмена Диклофенака через 6–14 дней приема), увеличение потребности в приеме антигипертензивных препаратов (6 больных). Среди больных, получавших Найз, не отмечено случаев увеличения потребности в антигипертензивной терапии и значимого изменения уровня АД, так что все 20 больных закончили 3-недельный период лечения. Диклофенак был отменен 8 больным в связи с изменением течения АГ: развитие гипертонического криза (2 пациента) и нарастание уровня АД как систолического, так и диастолического (2 больных), что потребовало увеличения дозы эналаприла у обеих больных; у 2 больных в связи с гастралгиями, у 1 больного из-за диареи; у 1 больной из-за головной боли. Увеличение среднесуточного систолического давления у больных, закончивших лечение Диклофенаком, было статистически достоверным и составило 15,74 ± 11,0; к концу лечения Найзом — 1,71 ± 5,22 (р > 0,05).

Аналогичные результаты продемонстрированы в исследовании В. И. Мазурова и соавт. [37], сравнивших гемодинамические показатели у больных ОА (n = 40), имеющих (23 пациентов) или не имеющих (17 пациентов) сопутствующую АГ, при назначении Найза или Диклофенака на 1 месяц. Через 1 месяц лечения статистически значимых различий в уменьшении боли по ВАШ на фоне приема Найза или Диклофенака не отмечено (p > 0,05). Данные средних параметров суточного мониторирования АД представлены в табл. 3. При назначении Найза больным ОА без АГ (группа 1А) среднее суточное САД и среднее дневное САД и ДАД повышались в пределах нормальных значений без субъективных ощущений. В группе 1Б, получавшей Диклофенак, отмечено более значимое увеличение систолического и диастолического АД, как среднесуточного, так и среднедневного (p < 0,05), что сопровождалось ухудшением самочувствия больных, а в одном случае потребовалось назначение гипотензивной терапии.

В группе больных с ОА и АГ, получавших Найз (группа 2А) статистически значимого увеличения уровня АД не было зарегистрировано, а при лечении Диклофенаком (группа 2Б) достоверно увеличились уровень среднесуточного САД (p < 0,01), среднедневного САД (p < 0,05), при этом индекс площади САД за сутки увеличился более чем в 2 раза (p < 0,05), а ДАД — почти в 3 раза (p < 0,05), что свидетельствует о стабильности повышения АД в течение суток. Эти изменения АД сопровождались ухудшением самочувствия больных, появлением одышки, отеков нижних конечностей, потребовалась коррекция гипотензивной терапии (увеличение дозы Ренитека или применение комбинированной терапии).

При изучении параметров системной гемодинамики в подгруппах больных, получавших Найз, существенных их изменений выявлено не было. В подгруппе пациентов с исходно нормальным уровнем АД, получавших Диклофенак, отмечалось достоверное (p < 0,05) увеличение общего периферического сопротивления, снижения параметров, отражающих общую производительность сердца (сердечный индекс, ударный индекс) и существенное увеличение объемов внеклеточной жидкости. Еще более значимая отрицательная динамика показателей системной гемодинамики выявлена у больных с АГ, получавших Диклофенак. При сравнительном исследовании влияния Найза и Диклофенака на функцию эндотелия у больных ОА с АГ было установлено, что прием Найза не влиял на показатели эндотелийзависимой (ЭЗВД) и эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД), тогда как при лечении Диклофенаком были получены статистически значимые (p < 0,05) изменения ЭЗВД, ЭНВД и количества десквамированных эндотелиоцитов. Эти данные свидетельствуют, что неселективный ингибитор ЦОГ Диклофенак достоверно ухудшал функцию эндотелия, хотя механизмы такого влияния остаются неясными и требуют дальнейшего изучения [37].

Эти данные еще раз подтверждают, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2, к которым относится препарат Найз, положительно влияет на состояние эндотелия сосудов. У больных с риском развития тромбозов эти препараты должны назначаться совместно с низкими дозами Аспирина. Такое сочетание может привести к увеличению частоты осложнений со стороны ЖКТ, поэтому эти больные должны тщательно наблюдаться с эндоскопическим исследованием состояния ЖКТ и мониторингом параметров гемодинамики, проведением профилактических мероприятий.

Отечественными авторами была оценена безопасность применения нимесулида в реальной клинической практике [37] у 322 больных ревматическими заболеваниями, не менее 12 месяцев получавших нимесулид в дозе 200 мг/сутки, с анализом частоты осложнений со стороны ЖКТ, КВС и печени. Всем больным была проведена эзофагогастродуоденоскопия, оценена динамика АД и биохимических показателей крови. Серьезная патология ЖКТ (кровотечение или перфорация язвы) не развилась ни у одного больного. Язвы желудка и 12-перстной кишки обнаружены у 13,3% больных, что значительно реже, чем на Диклофенаке (18,1% у 4931 больного, получавшего неселективные НПВП) [43]. Инфаркт миокарда был зафиксирован у 1 мужчины 68 лет с длительным анамнезом ишемической болезни сердца и АГ. Стойко повышенное АД в период госпитализации отмечено у 11,5%. Не было выявлено ни одного случая развития клинических симптомов поражения печени — желтухи, гепатомегалии, симптомов печеночной недостаточности. В 7 случаях (2,2%) у больных РА, получавших еще и метотрексат и лефлуномид, было зарегистрировано повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) более чем в 2 раза.

Таким образом, не получено данных о более высокой токсичности нимесулидов по сравнению с другими НПВП. В этой связи Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency, EMEA), обеспечивающее контроль над оборотом лекарственных средств в Европе, рассмотрев данные о переносимости нимесулидов со стороны печени, не нашло оснований для его запрещения (пресс-релиз от 21.09.2007), т. к. гепатотоксичность нимесулида не превышает гепатотоксичности других НПВП, широко используемых в странах Европы.

Препарат Найз является эффективным противовоспалительным препаратом. При лечении больных ОА он имеет дополнительные преимущества, так как в спектре своего механизма действия имеет и ингибицию интерлейкина-1-бета [40], ингибицию апоптоза хондроцитов [41], подавление активности металлопротеиназ [42], что подтверждает отсутствие у него отрицательного влияния на суставной хрящ. Таким образом, препарат Найз зарекомендовал себя активным безопасным селективным НПВП, при индивидуальной оценке его эффективности количество больных «ответчиков» достигает 93% в сочетании с хорошей переносимостью.

Литература

1. Breivik H., Collett B., Ventafridda V. et al. // Eur. J. Pain. 2005 [epub ahead of print].
2. Nuesch E., Dieppe P., Reichembach S. et al. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip osteoarthritis: population based cohort study // BMJ. 2011, 3342: d1165–1173.
3. Pincus T., Sokka T. Abstract presented during the American College of Rheumatology 2005 Scientific Sessions. San Diego, California.
4. Dougados M., Hawker G., Lohmander S. et al. OARSI/OMERACT criteria of being considered a candidate for total joint replacement in knee/hip osteoarthritis as an endpoint in clinical trials evaluating potential disease modifying osteoarthritic drugs // J. Rheumatol. 2009; 36: 2097–2099.
5. Mastbergen S. C., Bijlsma J. W. J., Lafeber F. P. E. G. Synthesis and release of human cartilage matrix proteoglycan are differently regulated by nutric oxide and prostaglandine-E2 // Ann. Rheum. Dis. 2008, v. 67: 52–58.
6. Lee Y., Wolfe F., Michaud K. Patterns of pain medication use among rheumatoid arthritis patients from 2000–2010 // Arthr. Rheum. 2011, 63: 159–160.
7. Насонов Е. Л., Лазебник Л. Б., Беленков Ю. Н. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М., 2006, 88 с.
8. Чичасова Н. В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // РМЖ. 2005, т. 13, № 8, 539–542.
9. Каратеев А. Е., Коновалова Н. Н., Литовченко А. А. и др. НПВП-ассоциированное заболевание желудочно-кишечного тракта при ревматизме в России // Клин. мед. 2005, № 5, 33–38.
10. Garcia-Nieto B., Perez C., Checa A., Gago F. Molecular model of the interaction between nimesulide and human cyclooxigenase-2 // Rheumatology. 1999; 38 (Suppl.): 14–18.
11. Shan A. A., Murray F. E., Fitzgerald D. J. The in vivo assessment of nimesulide cyclooxigenase selectivity // Rheumatology. 1999; 38 (Suppl.): 19–23.
12. Raicford K. Current satus of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxigenase-2 NSAID, nimesulide // Inflamopharmacol. 2006, 14: 120–137.
13. Bennet A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties to inflammatory diseases. In: Therapeutic roles of selective COX-2 inhibitors. Ed. Vein J. R., Botting R. M. William Harvey Press, 2001: 524–540.
14. Armstrong C. P., Blower A. L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complication of peptic ulceration // Gut. 1987, 28: 527–532.
15. Singh G., Ramey D. R., Morfield D. et al. Gastrointestinal tract complications on nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis // Arch. Intern. Med. 1996, 156: 1530–1536.
16. Matia C., Ciarcia S., Muhindo A., Colluzi F. Nimesulide. 25 years later // Minerva Med. 2010, 101: 285–293.
17. Cullen L., Kelly L., Connor S. O., Fitzgerald D. J. Selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide in man/J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 287: 578–582.
18. Suleyman H., Cardici E., Albayrak A., Halici Z. Nimesulide is a selective COX-2 inhibitory, atypical non-steroidal drug // Curr. Med. Chem. 2008, 15: 278–283.
19. Каратеев А. Е. Российский опыт применения нимесулида: обзор клинических испытаний // Consilium med. 2011, № 13 (9): 89–95.
20. Husskisson E. C. Double-blind randomized, multicenter clinical study to evaluate the efficacy and tolerability of nimesulide vs diclofenac in patients suffering from osteoarthritis // Helsinn. Healthcare. 1997, 36–44.
21. Porto A., Almedia H., Cunha M. J., Macciocchi A. Double-blind evaluation by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on gastric mucosa in osteoarhritic patients // Eur. J. Rheum. Inflamm. 1994, 14: 33–38.
22. Mele G., Memeo A., Mellesi L., Gatti F. Postmarketing surveillance on nimesulide in the treatment of 8354 patients over 60 years old affected with acute and chronic musculo-sceletal diseases // Arch. Med. Internal. 1992, 44: 213–221.
23. Fusetti G., Magni E., Armandola M. C. Tolerability of nimesulide. Epidemiological data // Drugs. 1993, 46 (Suppl. 1): 277–280.
24. Conforti A., Leone L., Vidal X. et al. Adverse drug reactions related to use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from northern Italian area // Drug Saf. 2001, 24: 1091–1090.
25. Laporte J., Ibanez L., Vidal X. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents // Drug Saf. 2004, 27: 411–420.
26. Leone R., Conforti A., Chiotto E. et al. Nimesulide and renal impairment // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1999, 55: 151–154.
27. Boelsterli A. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity // Drug Saf. 2002, 25, 633–648.
28. Kulkarni S. Safety of nimesulide // Curr. Sci. 2002, 83, 1442–1443.
29. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003, 327, 18–22.
30. Rainsford K. D. Nimesulide actions and uses. BIRKhAUSER, 2005.
31. Каратеев А. Е., Барскова В. Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка // Consilium Med. 2007, № 9: 60–64.
32. Mastberger S. C., Lafeber F. P., Bijlsma J. W. Selective COX-2 inhibition prevents proinflammatory cytocin-induced cartilage damage // Rheumat. 2002, 41: 801–808.
33. Hajjal H. E. L., Marcelis A., Devogelaer J.-P., Manicourt D.-H. Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism of hyaluronan and proteoglycans in human osteoarthritic cartilage // J. Rheum. 2003, 30: 2444–2451.
34. Ruoff G. Management of pain in patients with multiple health problems: a guide for the practicing physician // Amer. J. Med. 1998; 105 (1B): 53 S-60 S.
35. Johnson A. G., Nguyen T. V., Day R. O. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis // Ann. Int. Med. 1994, 121: 289–300.
36. Мареев В. Ю. Опубликовано ООО ОССН по материалам симпозиума конгресса «Человек и лекарство», 2005 год. Адаптировано из: Graham et al. // Lancet. 2005; 365: 475–481.
37. Отчет о результатах пилотного исследования по сравнительной оценке влияния найза (нимесулида) и Диклофенака на гемодинамические показатели у больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией (В. И. Мазуров, О. В. Побегай, И. В. Мартынов).
38. Чичасова Н. В., Имаметдинова Г. Р., Насонов Е. Л. Возможности применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с заболеваниями суставов и гипертензией // Научно-практ. ревм. 2004, № 2: 37–40.
39. Каратеев А. Е., Алексева Л. И., Братыгина Е. А., Аширова Т. Б. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике // РМЖ. 2009, № 17 (21): 1466–1472.
40. Di Batista J. A., Fahmi H., He Y. et. al. Differential regulation of interleukin-1-induced cyclooxigenase-2 gene expression by nimesulide in human synovial fibroblasts // Clin. and Exp. Rheum. 2001, v. 19, № 1 (Suppl. 22), S3-S5.
41. Mikherjee P., Rachita C., Aisen P. S., Pasineti G. M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs protect against chondrocyte apoptotic death // Clin. and Exp. Rheum. 2001, v. 19, № 1 (Suppl. 22): S7-S11.
42. Benett A., Villa G. Nimesulide: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and has various unique pharmacological activities // Exp. Opinion Pharmacother. 2000, 1: 277–286.
43. Каратеев А. Е., Насонова В. А. Развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска // Тер. архив. 2008, № 5: 62–66.

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор
Г. Р. Имаметдинова, кандидат медицинских наук
Е. В. Иголкина, кандидат медицинских наук
Е. Л. Насонов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Изжога определяется как «чувство жжения и боль за грудиной и/или в эпигастральной области, распространяющееся снизу вверх, нередко связанное с ощущением переполнения в эпигастрии, возникающее в различных положениях тела, натощак или после приема продуктов, напитков, курения».

Изжога может быть проявлением большого числа патологических состояний. Наиболее распространенные среди них гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), язвенная болезнь, неязвенная (функциональная) диспепсия, гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Изжога часто встречается в популяции как в России, так и в других странах мира. По данным статистики, у 10–20% населения ряда стран Европы изжога возникает от одного до нескольких раз в день [1, 2]. В США изжогу отмечают 28% жителей. Известно, что частота возникновения изжоги во многом зависит от характера питания. В США, по сравнению с Европой, достаточно большой объем в структуре питания населения занимает так называемый «фаст фуд». В ресторанах и кафе быстрого питания обычно предлагаются блюда с усилителями вкуса, большим количеством тугоплавких жиров и других компонентов, не отвечающих требованиям здорового, диетического питания [3]. Эпидемиологические исследования частоты возникновения изжоги проводились и в Российской Федерации. Так, на основании опроса 20 тысяч больных, обратившихся в поликлинику по самым различным поводам, было установлено, что у лиц младше 60 лет изжога является частой причиной снижения качества жизни (отказа от любимых напитков, ограничения физической активности и даже нарушений сна). У лиц старше 60 лет возникновение изжоги отмечали 62% участников исследования [4]. Анализ распространенности изжоги в национальном эпидемиологическом исследовании взрослого населения АРИАДНА (Анализ распространенности изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения), проведенном в 11 городах России, выявил, что частую изжогу (более 2–3 раз в неделю) имеют 22,7% опрошенных [5]. По данным исследования МЭГРЕ (Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России») изжога эпизодически возникала у 47,5% взрослых [6]. Отмечено, что у молодых людей, призванных на службу в армию, при резкой смене характера пищи, увеличении нагрузок, стрессовых ситуациях риск возникновения изжоги составляет 24,8%. При этом почти в 60% случаев признаков эзофагита при фиброгастродуоденоскопии не отмечается [7].

В большинстве случаев изжога возникает вследствие заброса кислого содержимого желудка в пищевод. В основе нормального и патологического рефлюкса лежит транзиторное расслабление нижнего сфинктера пищевода. У здоровых индивидуумов гравитация и перистальтика быстро удаляют рефлюксный субстрат, а проглоченная слюна нейтрализует остатки адгезированной пищеводом кислоты. Изжога возникает при нарушении этих механизмов и/или эндогенных механизмов защиты слизистой оболочки. Так, частые неадекватные транзиторные расслабления нижнего сфинктера пищевода увеличивают время контакта слизистой оболочки с соляной кислотой. При этом показано, что от 53% до 71% страдающих изжогой имеют эндоскопически нормальную слизистую оболочку пищевода.

Большое внимание в последнее время стали уделять функциональной изжоге, диагностическими критериями которой являются загрудинный дискомфорт или возникновение боли как минимум 1 день в неделю. У пациентов с этим типом изжоги по результатам 24-часовой pH-метрии не наблюдается классических признаков ГЭРБ. Несомненно, что частая изжога может сигнализировать о наличии серьезного патологического процесса, быть проявлением различных (в том числе эрозивной) форм ГЭРБ, язвенной болезни и ряда других заболеваний и являться поводом обращения к врачу. С помощью различных диагностических мероприятий врач должен определить, является ли изжога следствием функциональных расстройств или же это симптом органического поражения верхних отделов органов пищеварения.

Симптомами, которые, помимо изжоги, должны насторожить больного и заставить его обратиться к врачу, являются:

• боль в грудной клетке, преобладающая над ощущением кислоты в глотке;
• боли в эпигастрии, ощущаемые в большей степени, чем изжога;
• потеря массы тела;
• упорная дисфагия;
• рвота, выраженная сухость во рту, упорный кашель.

Желательно получить совет врача и в тех случаях, когда изжога впервые стала появляться в возрасте старше 45 лет, больным с семейным анамнезом органических заболеваний пищевода или желудка, а также пациентам, получающим бисфосфонаты или нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе низкие дозы ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагреганта при сердечно-сосудистых заболеваниях).

В связи с широкой распространенностью изжоги ее самолечение наблюдается повсеместно. Для купирования изжоги пациентам предлагаются безрецептурные лекарственные средства различных фармакологических групп. Все они отвечают требованиям, предъявляемым к безрецептурным препаратам: хорошо переносятся и не наносят ущерба здоровью больного, не находящегося под врачебным наблюдением. К этим препаратам относятся антациды, альгинаты, Н2-гистаминоблокаторы, ингибиторы протонной помпы (ИПП). Без назначения врача и врачебного контроля эти лекарства применяются небольшими по продолжительности курсами или ситуационно, «по требованию».

Самым известным и наиболее старым способом подавления изжоги является применение антацидных средств, содержащих магний, алюминий и кальций. В основе их действия лежит механизм химической нейтрализации хлороводородной кислоты в просвете желудка. Преимущество антацидов только одно — быстрое устранение/уменьшение изжоги.

К недостаткам антацидов следует отнести краткосрочность их эффекта (1–1,5 ч), что делает необходимым частое их применение при рецидивирующей изжоге. Достаточная длительность эффекта не обеспечивается даже высокотехнологичными формами антацидов. Кратковременность эффекта препаратов отрицательно сказывается на их эффективности и на приверженности к их приему [8].

Содержание в препаратах ионов кальция, алюминия, магния приводит к нарушениям стула (диарея или запор в зависимости от состава препарата). Антациды агрессивно вступают в лекарственные взаимодействия и нарушают всасывание одновременно принимаемых лекарственных препаратов. Несмотря на то, что большинство современных анатацидов имеют низкую энтеральную биодоступность, все же они могут вызывать ряд побочных эффектов, связанных с всасыванием входящих в их состав ионов. Так, еще в 1977 г. W. Kaehny и соавт. обнаружили повышение уровня алюминия в плазме крови и моче после приема алюминийсодержащих антацидов у людей с нормальной функцией почек, тогда как ранее считалось, что они не всасывается при приеме внутрь. По данным G. Berthon (2002 г.), при взаимодействии алюминия гидроокиси, входящей в состав антацидов, с кислотой в желудке может всасываться 17–30% образующегося алюминия хлорида [9, 10]. В целом антациды имеют невысокую эффективность при изжоге, особенно в тех случаях, когда она является проявлением ГЭРБ [11].

Достаточно давно для лечения изжоги применяются препараты, содержащие альгинаты, формирующие механический барьер, предупреждающий заброс содержимого желудка в пищевод. В отличие от антацидов, они не обладают нейтрализующим действием.

Несмотря на ряд достоинств антацидов и альгинатов, именно средства, подавляющие секрецию соляной кислоты, несомненно, наиболее эффективны при лечении изжоги и кислотозависимых заболеваний. Прогресс в лечении кислотозависимых заболеваний в начале 1970-х гг. первыми внесли Н2-гистаминоблокаторы. Однако с внедрением в клиническую практику ИПП, Н₂-гистаминоблокаторы теперь намного реже используются в лечении. Представители этой группы лекарств применяются в настоящее время именно в безрецептурных формах, что стало возможным после установления факта достаточно хорошей их переносимости в два раза меньших дозах, чем те, которые использовались для лечения язвенной болезни [12].

В сравнении с антацидами и альгинатами, эффект Н₂-гистаминоблокаторов наступает значительно позже, что связано с необходимостью поступления препаратов в системный кровоток. Эффективное подавление секреции соляной кислоты возможно в течение 8–12 ч, поэтому при повторяющейся, упорной изжоге их требуется принимать 2–3 раза в сутки. Даже при использовании Н₂-гистаминоблокаторов в полной суточной дозе подавление желудочной секреции осуществляется не более чем на 70% в течение 24 часов, а в дозе для безрецептурного отпуска этот показатель существенно меньше. В проспективном исследовании [13] приняли участие 1289 больных с хроническими симптомами диспепсии, включая изжогу, в котором больным «по требованию» предлагалось принимать низкие дозы ранитидина (75 мг на прием), циметидина (200 мг) или плацебо, было показано, что в начале приема 75% больных отметили полное исчезновение изжоги, однако в течение последующих 15 дней количество таких пациентов заметно уменьшилось. В группе ранитидина повторяющиеся симптомы изжоги полностью исчезали только у 41% пациентов, у получавших циметидин — в 38% случаев и в 28% — у принимавших плацебо.

В другом исследовании [14] при анализе наблюдений за 1600 амбулаторными больными с хронической изжогой (самооценка и врачебная оценка) в динамике (4 года) выяснилось, что самостоятельное применение Н₂-гистаминоблокаторов в низких дозах полностью устраняло диспепсию только в 16% случаев. В 23,5% случаев частота проявлений диспепсии резко снижалась, а в остальных случаях препараты не оказывали стойкого эффекта. Эти данные свидетельствуют о том, что для купирования изжоги, обусловленной рецидивирующим гастроэзофагеальным рефлюксом, эффективность Н₂-гистаминоблокаторов в дозах для безрецептурного приема не всегда достаточна. Наблюдения свидетельствуют о формировании феномена «ускользании эффекта» Н₂-гистаминоблокаторов, применяемых в малых дозах, что, по-видимому, связано с развитием толерантности к ним [15, 16].

Н₂-гистаминоблокаторы, особенно ранних поколений, выраженно угнетают систему микросомального окисления печени. По этой причине они могут вступать в фармакокинетические лекарственные взаимодействия. Концентрации совместно назначаемых с ними лекарственных препаратов, метаболизирующихся на окислительных системах печени, могут повышаться. Препараты данной группы могут усиливать действия алкоголя, в частности, в том случае, если они принимаются для уменьшения изжоги, вызванной употреблением спиртных напитков [17].

В последнее время на первый план в терапии изжоги выходят препараты ИПП, в первую очередь, омепразол, в малых дозах (10 мг) эффективно устраняющий симптомы изжоги, а также применяющийся в схемах консолидации ремиссии при ГЭРБ (то есть при осуществлении снижения первоначально высоких его лечебных доз). Безусловно, омепразол может использоваться без рецепта в малых дозах только при таких показаниях, которые могут быть легко и безошибочно распознаны пациентами. Частые изжоги, которые определяются как «если у вас имеется изжога в течение 2 или более дней в неделю», являются хорошо опознаваемым состоянием и не могут быть перепутаны с другими потенциально опасными состояниями, требующими немедленного медицинского вмешательства. Омепразол в малых дозах (10 мг/сут) впервые получил безрецептурный статус в 1999 г. в Швеции. Препарат использовался для краткосрочного контроля симптомов гастроэзофагеального рефлюкса. В США препарат в безрецептурной форме рекомендован с 2003 г. для лечения частой изжоги [18], а в Великобритании — в 2004 г. [19]. Данные Национальной службы здоровья Великобритании (National Health Service, NHS), посвященные изучению тенденций назначения ИПП в популяции, свидетельствуют о том, что 20% больных, которым назначен постоянный прием ИПП, предпочитают уменьшить частоту их приема без консультации с врачом [20]. Среди факторов, которые влияют на выполнение предписаний врача по постоянному приему омепразола, ведущим является отсутствие симптомов рефлюкса, поэтому больные не видят необходимости в регулярном его приеме [21].

Применение омепразола «по требованию» в малых дозах при неэрозивном рефлюкс-эзофагите ведет к стойкому отсутствию симптомов диспепсии в течение по меньшей мере 6 месяцев более чем у 50% больных [22]. Прием препарата «по требованию» позволяет также снизить расходы пациента на приобретения препарата.

Важно подчеркнуть, что полный эффект омепразола достигается в течение приема до 4 дней, хотя у некоторых пациентов полное облегчение и исчезновение симптомов наступает в течение 24 ч. Самостоятельно пациентам омепразол следует принимать один раз в день в течение 14 дней.

Эффективность омепразола при частой изжоге была подтверждена в ходе двух масштабных двойных слепых исследований, в которых омепразол в ежедневном режиме в течение 14 дней существенно превосходил плацебо [23].

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании более чем 2000 больных с частыми изжогами получали омепразол или плацебо в режиме один раз в день в течение двух недель. На 14-й день терапии изжога отсутствовала у 70% пациентов, получавших омепразол, в сравнении с 43% пациентами в контрольной группе. В 2004 г. было проведено 3-месячное наблюдательное исследование омепразола при частой изжоге в течение 14 последовательных дней при однократном ежедневном дозировании [24]. Более 90% участников исследования испытывали изжогу 2 или более дней в неделю. Анализ дневников, который вели пациенты в рамках исследования, показал высокий уровень эффективности препарата. Только 3% пациентов приняли более 14 доз омепразола, остальным было достаточно меньшего количества лекарства. При этом через 3 месяца наблюдения у 43% пациентов не возникало рецидивов изжоги. Проводилась оценка безопасности и эффективности омепразола в дозах 10 и 20 мг, у 3162 пациентов с частой изжогой (изжога два раза или чаще в неделю) [25]. Участники исследования принимали омепразол или плацебо в течение 14 дней подряд. Через 24 часа после первой дозы 49,7% пациентов, получавших омепразол 20 мг, и 41,5% пациентов, получавших его в дозе 10 мг, сообщили об отсутствии изжоги. Обе дозы были значительно более эффективны, чем плацебо. Омепразол в дозе 20 мг был значительно более эффективным, чем плацебо, в предотвращении ночной изжоги. Все эти исследования показали эффективность короткого, 14-дневного, режима применения небольших суточных доз омепразола для предотвращения изжоги в течение 24 часов. Таким образом, при появлении изжоги пациенты могут эффективно и безопасно самостоятельно применять небольшие дозы омепразола (10–20 мг) один раз в день, сроком до 14 дней. Самостоятельный прием пациентом омепразола длительностью более 14 дней не рекомендуется без консультации с лечащим врачом.

В настоящее время к безрецептурному отпуску в России разрешен Ортанол® (омепразол) в дозе 10 мг в одной капсуле. Ортанол® производится в соответствии с требованиями стандартов GMP. Ортанол® в суточных дозах до 20 мг полностью соответствует требованиям, предъявляемым к безрецептурным препаратам. Он хорошо переносится и имеет низкий риск серьезных нежелательных явлений в популяции, принимающих его пациентов. Единичные нежелательные явления, случающиеся в период лечения омепразолом в низких дозах, являются умеренными по степени выраженности. Применение препарата Ортанол® не вызывает нежелательных эффектов, возможность развития которых описана при длительном применении ИПП в высоких суточных дозах, например, при лечении эрозивной ГЭРБ. Форма выпуска препарата Ортанол® предусматривает различное количество капсул по 10 мг в упаковке. Это сделано для возможности максимальной индивидуализации лечения изжоги в зависимости от степени ее проявлений у конкретного пациента. Людям с выраженной изжогой, которым может потребоваться начальная доза в 20 мг в сутки, соответственно нужно большее количество капсул в упаковке. Когда симптомы начнут исчезать, используемая для лечения доза может быть уменьшена до 10 мг в сутки, что требует меньшего количества капсул.

Следует еще раз отметить, что пациенту самостоятельно не следует принимать Ортанол® в течение более 14 дней и что новый 14-дневный курс лечения можно проводить не ранее, чем через 4 месяца. В случае, если изжога сохраняется в течение 14 дней использования препарата Ортанол® или возобновляется через несколько дней после прекращения его приема, пациент должен обратиться к врачу за консультацией о дальнейшем лечении и необходимости обследования (рис.), чтобы не пропустить органической патологии.

Средства безрецептурного отпуска несомненно приносят облегчение пациентам и могут ими использоваться для лечения периодической изжоги.

Самостоятельное медикаментозное лечение изжоги пациентами не отменяет необходимости врачебного консультирования, в случаях наличия или появления других симптомов (болей за грудиной, в эпигастрии, похудания, дисфагии), а также в случае частых рецидивов изжоги, несмотря на проведение лечения безрецептурными лекарственными средствами, в том числе ИПП.

Самолечение изжоги с использованием безрецептурного ИПП — препарата Ортанол® (омепразола), содержащего 10 мг в одной капсуле, является наиболее эффективным способом устранения изжоги, в том числе возникающей в ночное время.

Ортанол® (омепразол) в низких дозах удобен и эффективен для применения и по рекомендации врача на этапе консолидации ремиссии эрозивной ГЭРБ, после предварительного проведения лечения более высокими суточными дозами. В этом случае дозы 10–20 мг в сутки могут применяться в течение 24–52 недель (6 мес — 1 год) с последующим переходом на режим приема «по требованию».

Литература

1. Louis E., DeLooze D., Deprez P. et al. Heartburn in Belgium: prevalence, impact on daily life, and utilization of medical resources // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002; 14: 279–284.
2. Bretagne J. F., Richard-Molard B., Honnorat C. et al. Gastroesophageal reflux in the French general population: national survey of 8000 adults // Presse Med. 2006; 35: 23–31.
3. Dent J., El Serag H. B., Wallander M. A., Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2005; 54: 710–717.
4. Ставраки Е. С., Морозов С. В., Исаков В. А. Распространенность изжоги в России у пожилых и ее влияние на качество жизни: предварительные результаты анализа национального популяционного исследования. VIII. Междунар. Славяно-Балтийский науч. форум «Санкт-Петербург — Гастро-2006»https://www.gastroscan.ru/literature/authors/2684, дата обращения 15 января 2013.
5. Исаков В. А. Анализ Распространенности Изжоги: нАциональное эпиДемиологическое исследование взрослого городского нАселения (АРИАДНА) // Журнал экспериментальной и клинической гастроэнтерологии. 2008; 1: 20–30.
6. Лазебник Л. Б., Машарова А. А., Бордин Д. С. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ) // Тер. архив. 2011; 1: 45–50.
7. Януль А. Н., Князев И. Н., Клименков Д. Ю. с соавт. Оценка частотных характеристике изжоги и эзофагита у военнослужащих по призыву // Военная медицина. БГМУ. 2012; 2: 38–40.
8. Fransen G. A., Mesters I., Muris J. W. et al. Patient adherence to prescribed medication instructions for dyspepsia: the DIAMOND-study // Eur J Gen Pract. 2012; 18 (2): 79–85.
9. Kaehny W., Hegg A., Alfrey A. Gastrointestinal absorption of aluminum from aluminum-containing antacids // N Engl J Med. 1977; 296: 1389–1390.
10. Berthon G. Aluminum speciation in relation to aluminum bioavailability, metabolism and toxiety // Coord Ghem Rev. 2002; 228: 319–341.
11. Pettit M. Treatment of gastroesophageal reflux disease // Pram World Sci. 2005; 27: 432–435.
12. Newton G. D., Pray W. S., Popovich N. G. New OTC drugs and devices: a selected review // J Am Pharm Assoc (Wash). 1996; 36 (2): 108–116.
13. Galmiche J. P., Shi G., Simon B. et al. On-demand treatment of gastro-oesophageal reflux symptoms: a comparison of ranitidine 75 mg with cimetidine 200 mg or placebo // Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 909–917.
14. Shaw M. J., Fendrick A. M., Kane R. L. et al. Self-reported effectiveness and physician consultation rate in users of over-the-counter histamine-2 receptor antagonists // Am J Gastroenterol. 2001; 96 (3): 673–676.
15. Komazawa Y., Adachi K., Mihara T. et al. Tolerance to famotidine and ranitidine treatment after 14 days of administration in healthy subjects without Helicobacter pylori infection // Gastroenterol Hepatol. 2003; 18 (6): 678–682.
16. Osawa H., Kita H., Ohnishi H. et al. Histamine-2 receptor expression in gastric mucosa before and after Helicobacter pylori cure // Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21 (Suppl 2): 92–98.
17. Monroe M. L., Doering P. L. Effect of common over-the-counter medications on blood alcohol levels // Ann Pharmacother. 2001; 35 (7–8): 918–924.
18. Cohen J. Switching omeprazole in Sweden and the United States // Am J Ther. 2003; 10 (5): 370–376.
19. Stewart D., John D., Cunningham S. et al. A comparison of community pharmacists’ views of over-the-counter omeprazole and simvastatin // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16 (12): 1290–1297.
20. Boath E. H., Blenkinsopp A. The rise and rise of proton pump inhibitor drugs: patients’ perspectives // Soc Sci Med. 1997; 45: 1571–1579.
21. Hungin A. P., Rubin G. P., O’Flanagan H. Long-term prescribing of proton pump inhibitors in general practice // Br J Gen Pract. 1999; 49: 451–453.
22. Galmiche J. P. Non-erosive reflux disease and atypical gastro-oesophageal reflux disease manifestations: treatment results // Drugs. 2006; 66 Suppl. 1: 7–13.
23. Over-the-counter omeprazole (prilosec OTC) // Med Lett Drugs Ther. 2003; 45 (1162): 61–62.
24. Fendrick A. M., Shaw M., Schachtel B. et al. Self-selection and use patterns of over-the-counter omeprazole for frequent heartburn // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2 (1): 17–21.
25. Allgood L. D., Grender J. M., Shaw M. J., Peura D. A. Comparison of Prilosec OTC (omeprazole magnesium 20. 6 mg) to placebo for 14 days in the treatment of frequent heartburn // J Clin Pharm Ther. 2005; 30 (2): 105–112.
26. Haag S., Andrews J. M., Katelaris P. H. et al. Management of reflux symptoms with over-the-counter proton pump inhibitors: issues and proposed guidelines // Digestion. 2009; 80 (4): 226–234.

М. В. Пчелинцев, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, НИИ фармакологии им. А. В. Вальдмана СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

По мнению выдающегося современного кардиолога E. Braunwald’а (1997 г.), судьбу человечества в XXI веке определяют три важнейших сердечно-сосудистых эпидемии: застойная сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (МА) и сахарный диабет (СД).

Работы, посвященные изучению мерцательной аритмии, начинают расценивать эту патологию как новую сердечно-сосудистую эпидемию примерно с 2001–2004 гг. [1–3]. МА, впервые описанная в 1909 г., в настоящее время является наиболее часто встречаемым нарушением сердечного ритма. МА характеризуется потерей способности предсердий миокарда к координированному сокращению.

За последние 50 лет частота распространения МА возросла примерно в 2,5 раза. В настоящее время МА страдает более 3 млн человек в США и 4,5 млн человек в Европе (около 1% всего населения).

Частота развития МА увеличивается с возрастом, и среди лиц старше 80 лет МА страдает не менее 9% населения.

Основываясь на данных переписи США, прогноз роста количества больных, страдающих так называемыми «неклапанными» формами МА, представляется следующим: в 2004 г. с подобным диагнозом было зафиксировано 2,3 млн человек, в 2020 г. прогнозируется рост до 3,3 млн человек и к 2050-м гг. — 5,6 млн человек (рис. 1) [1].

Исследователи из клиники Мэйо (США) считают, правда, что этот прогноз существенно недооценивает интенсивность реального роста этого заболевания. По данным этой знаменитой клиники, расположенной в г. Рочестер штата Миннесота, реальная заболеваемость «неклапанными» формами МА в этой местности за последние 30 лет возросла в три раза, если учитывать ее уровень в конкретных возрастных категориях.

При этом отмечается непрерывное нарастание клинической тяжести этого заболевания. За последние 15 лет частота госпитализаций по поводу МА возросла примерно в 2–3 раза. Так, по поводу собственно МА число госпитализаций возросло с 154 086 до 376 487 случаев (изолированная МА) и с 787 750 случаев до 2 283 673 случаев (МА на фоне других заболеваний) (рис. 2) [4].

Анализируя проблему роста заболеваемости МА, A. S. Go и соавт. [5] указали на причины, по которым величина роста данной патологии может недооцениваться.

Хорошо известно, что идентификация МА наиболее часто происходит при наличии ее устойчивых клинически явных форм, а транзиторные и асимптоматические случаи часто не диагностируются из-за отсутствия ясных клинических симптомов. Так, у 30% больных в исследовании Cardiovascular Health Study и у 45% больных в исследовании Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Trials диагноз МА был поставлен при случайном снятии электрокардиограммы. По другим данным, соотношение асимптоматических пароксизмов к пароксизмам, сопровождающимся клинической симптоматикой у больных с пароксизмальной МА, доходит до 12:1.

В большом популяционном исследовании типа случай-контроль, основанном на анализе впервые зафиксированной МА у 1410 больных и 2203 лиц контрольной группы, обследованных Seattle за период с октября 2001 года по декабрь 2004 года в интегрированной системе здравоохранения Group Health (США), было обнаружено, что соотношение различных форм МА, выявленных у этих больных, выглядит следующим образом: у 39% больных МА имела транзиторный характер, у 45% — персистирующий/интермитирующий характер, носила устойчивой характер — у 15% лиц и ее характер не мог быть точно установлен у 1,7% больных (рис. 3) [6].

Использованная классификация МА основывалась на материалах Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology, АСС), Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA), Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ASC) (2006 г.).

Транзиторная МА определялась как эпизод, длительностью до 7 дней и отсутствием повторного приступа в последующие 6 месяцев. Персистирующая/интермиттирующая форма заболевания диагностировалась при длительности приступа более 7 дней или если приступ имел повторный характер, но в дальнейшем в течение 6 месяцев сохранялся синусовый ритм. Об устойчивой МА говорили в тех случаях, когда аритмия сохранялась не менее 6 месяцев без признаков появления синусового ритма (аналогична термину ACC/AHA/ESC — перманентная).

Совершенно очевидно, что имеющиеся у исследователей возможности фиксации различных форм МА предопределяют результаты оценки распространенности данной патологии в конкретной популяции и позволяют оценить факторы риска, влияющие на возникновение МА.

Одной из основных общепризнанных причин нарастания частоты встречаемости МА является хорошо известный факт старения населения индустриально развитых стран мира. Показано, что частота развития МА увеличивается с возрастом населения. Приблизительно 1/3 всех больных с МА находится в возрастной группе 80 лет и старше. В то же время восьмидесятилетние лица являются наиболее быстро растущей группой населения в индустриально развитых странах. Существующие прогнозы на 2050-е гг. подчеркивают тот факт, что к этому времени большинство больных с МА будут иметь возраст 80 лет и старше (рис. 4)

Если взаимосвязь между увеличением заболеваемости СД 2-го типа и ростом застойной сердечной недостаточности хорошо известна, то специфическая взаимосвязь между СД и МА стала привлекать к себе особо пристальное внимание именно в последние годы.

Взаимосвязь СД и МА описывалась уже в течение нескольких десятилетий.

Еще в 1990-х гг. Фремингемское исследование обнаружило, что СД, как и артериальная гипертония, является независимым фактором риска развития МА с относительным риском (ОР) для мужчин 1,4, а для женщин — 1,6. Эта закономерность сохранялась и после учета влияния возраста и других сопутствующих факторов риска развития МА.

МА встречается у больных СД по крайней мере вдвое чаще, чем у людей без СД [7], и в три раза чаще, если больной СД страдает к тому же артериальной гипертензией (рис. 5) [8].

МА встречается примерно у 4% больных СД, наблюдаемых в поликлинических условиях, и у 15% госпитализированных больных [7, 8].

Однако не все эпидемиологические исследования, оценивая взаимосвязь МА и СД, дали однозначный положительный ответ на вопрос о независимом причинно-следственном характере данной взаимосвязи: 10 исследований подтвердили подобную взаимосвязь, в то время как 9 исследований — не обнаружили таковой (табл.).

В первую очередь подобной независимой взаимосвязи не обнаружили те исследователи, которые изначально специально не планировали в своих работах анализировать наличие этой взаимосвязи. По этой причине в дизайне их работ зачастую не учитывались такие показатели, как различный характер приступов МА, длительность существования СД и степень его гликемического контроля.

В 2005 г. были опубликованы данные крупномасштабного исследования, проходившего в Калифорнии США на базе Административного госпиталя ветеранов, специально поставившего перед собой цель оценить значимость СД как фактора риска развития МА [7]. Исследование включало в себя данные 293 124 больных СД 2-го типа, выписанных из этого госпиталя с 1990 по 2000 гг. В качестве контрольной группы были использованы данные 552 624 больных с артериальной гипертензией, не страдающих СД и отобранных на основании данных таких же историй болезни, как и больные основной группы. Исследователи учитывали наличие у больных МА, трепетания предсердий, застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, гипертрофии миокарда левого желудочка сердца.

При проведении многомерного анализа было обнаружено, что СД является независимым фактором риска развития МА с ОР, равным 2,13 (95% ДИ: 2,10–2,16; р < 0,0001), а также трепетания предсердий (ОР = 2,20, ДИ: 2,15–2,26, р < 0,0001).

В результате этого специализированного крупномасштабного исследования было однозначно доказано, что СД сам по себе является мощным и независимым фактором риска развития МА и трепетания предсердий.

Дополнительные сведения о взаимосвязи СД и МА были получены в уже упоминавшемся ранее исследовании в Seattle [6].

Авторы этого исследования исключили из анализа всех больных СД, не получавших фармакологического лечения. Это было сделано по той причине, что подобных больных было очень немного, и потому, что ранее какой-либо взаимосвязи между «нелеченным» СД и приступами МА ими обнаружено не было [6]. По данным этих исследователей ОР развития МА у лиц с фармакологически нелеченным СД не отличался достоверно от ОР лиц без нарушений углеводного обмена и составлял всего 1,04 (95% ДИ 0,75–1,45). Возможно, это связано с тем, что фармакологически нелеченный СД имел более мягкое течение и длительность нарушений углеводного обмена у подобных больных была довольно короткой.

Оценивая взаимосвязь «фармакологически леченного» СД с приступами МА, исследователи обнаружили следующее. Среди 1410 лиц с МА 252 (17,9%) имели фармакологически леченный СД, в то время как среди 2203 лиц контрольной группы без МА подобных больных было только 311 (14,1%).

ОР развития МА у больных с «фармакологически леченным» СД составлял 1,40 (95% ДИ 1,15–1,71) по сравнению с лицами без диабета. Кроме того, среди лиц с «фармакологически леченным» СД риск развития МА повышался на 3% с каждым годом увеличения продолжительности существования СД (95% ДИ 1–6%) (рис. 6) [6].

Относительный риск развития МА у лиц с «фармакологически леченным» СД возрастал по мере увеличения декомпенсации показателей их углеводного обмена.

Так, у больных со средним уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1c) ≤ 7 ОР = 1,06 (95% ДИ 0,74–1,51); при HbA_1c > 7, но ≤ 8 ОР = 1,48 (1,09–2,01); HbA_1c > 8, но ≤ 9 ОР = 1,46 (1,02–2,08) и при HbA_1c > 9 ОР = 1,96 (1,22–3,14) (рис. 7) [8].

Было отмечено, что взаимосвязь между «фармакологически леченным» СД и МА была достоверно сильнее выражена (p = 0,02) у лиц с ожирением (ОР = 1,64, 95% ДИ 1,27–2,12), чем у лиц без повышенного веса (ОР = 1,10, 95% ДИ 0,80–1,52). При этом не было отмечено существенного влияния пола, возраста, наличия артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца или застойной сердечной недостаточности (все р > 0,10).

Относительный риск возникновения транзиторной МА у больных «фармакологически леченным» СД составлял 1,35 (95% ДИ 1,03–1,78); для персистирующей/интермитирующей формы — 1,36 (1,06–1,76); для устойчивой формы — 1,71 (1,17–2,49). Достоверных различий при этом обнаружено не было (р = 0,5).

В результате исследование подтвердило, что «фармакологически леченный» СД ассоциируется с 40-процентным повышением риска развития МА и этот риск тем выше, чем более длительно протекает СД и чем хуже осуществляется контроль гликемических показателей.

По мнению профессора Anushk Patel, директора отдела сердечно-сосудистых заболеваний Георгиевского института международного здоровья (Университет Сиднея, Австралия), при нарастании количества больных СД к 2025 г. до 380 млн человек, количество больных МА возрастет среди них до 40 млн человек. Пожалуй, именно это в ближайшем будущем и определит ведущую роль СД в формировании контингента, страдающего МА во всем мире.

Значимость МА, как проблемы общественного здравоохранения, определяется ее тесной взаимосвязью с увеличенным риском возникновения нарушений мозгового кровообращения и развитием тяжелой сердечной недостаточности — двух наиболее тяжелых и экономически-затратных сердечно-сосудистых осложнений, определяющих продолжительность жизни подобного рода лиц.

По данным Фремингемского исследования пациенты с МА имеют в 1,5–2 раза более высокий риск годовой смертности, по сравнению с общей популяцией. Ежегодно у 5% лиц с диагностированной МА «неклапанного происхождения» возникают нарушения мозгового кровообращения. Это в 2–7 раза чаще, чем у лиц без МА. В результате МА является причиной от 75 000 до 100 000 эмболических инсультов в год [9].

Первым современным исследованием, обратившим внимание на МА как на один из сердечно-сосудистых показателей, влияющих на результаты интенсивной терапии больных СД 2-го типа, стало исследование ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease preterAx and diamicroN-MR Controlled Evalution).

В исследовании ADVANCE было проанализировано, насколько МА влияет на смертность и сердечно-сосудистый риск у больных с СД [10].

Напомню, что ADVANCE является рандомизированным факториальным исследованием, включающем в себя 11 140 больных СД 2-го типа в возрасте 55 лет и старше, имеющих, по крайней мере, 1 дополнительный фактор риска сердечно-сосудисых заболеваний. Больные основной группы получали фиксированную дозу периндоприла и индапамида, которая постепенно увеличивалась до максимальной дозы периндоприла в 8 мг/сутки.

Среди 11 140 больных, включенных в исследование, было выявлено 847 человек, страдавших МА.

При наблюдении за больными в течение 4,3 года умерло 879 человек и 15% из этих больных составили больные с МА.

При сравнении общей и сердечно-сосудистой смертности больных с и без МА было обнаружено, что МА ассоциируется с увеличением на 61% общей смертности и значительно более высоким риском сердечно-сосудистой смертности, инсульта и недостаточности кровообращения (рис. 8) [10].

После учета влияния сопутствующих факторов при многовариантном анализе группы достоверно различались по показателям общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и частоте хронической сердечной недостаточности (рис. 9) [10].

Различия в уровне коронарных осложнений и цереброваскулярных событий при многовариантном анализе не подтвердились.

Взаимосвязь между развитием общей смертности, коронарных осложнений и цереброваскулярных событий у женщин была выражена больше, чем у мужчин, но эти различия не достигли статистически значимого уровня.

В исследовании ADVANCE при активном лечении МА впервые возникла у 3,3% больных, а при приеме плацебо в 3,6% (ОР = 0,92; 95% ДИ 0,74–1,13; р = 0,41).

Активное лечение привело к одинаковому снижению относительного риска у больных с и без МА. Однако, учитывая больший исходный сердечно-сосудистый риск у больных МА, абсолютная величина благоприятного влияния у больных с МА была значительно более выражена. Особенно отчетливо это видно из следующего.

Так, среди больных с МА 5-летнее активное лечение предотвращало одну смерть среди 39 больных, а среди больных без МА — 1 смерть у 89 больных. Еще больше это было выражено при оценке сердечно-сосудистой смертности. У больных с МА удавалось предотвратить 1 смерть среди 42 больных, в то время как у больных без МА — только среди 120 человек.

В заключение авторами исследования был сделан вывод о том, что:

• МА является сильным независимым маркером общей сердечно-сосудистой смертности, тяжелой хронической сердечной недостаточности у больных СД;
• снижение артериального давления приводит к большему абсолютному благоприятному эффекту у больных СД с МА;
• выявление МА у больных СД является показанием к наиболее агрессивной коррекции у них сердечно-сосудистых факторов риска.

Ряд физиологических механизмов могут лежать в основе взаимосвязи СД и МА. Ряд из них откровенно бросается в глаза. Во-первых, это характерное для СД развитие диастолической дисфункции левого желудочка, сопровождающейся значительным увеличением размеров левого предсердия, со стимуляцией фиброза сердечной стенки и ранним появлением признаков застойной сердечной недостаточности [11]. Во-вторых, наличие у большинства больных СД 2-го типа артериальной гипертензии еще более провоцирует развитие диастолической дисфункции с соответствующими последствиями. В-третьих, ускоренное развитие коронарного атеросклероза с его мощным ишемизирующим воздействием на миокард с формированием очаговых зон фибросклероза как морфологической основы феномена «re-entry».

Кроме того, для больных СД характерен высокий уровень С-реактивного белка, маркера системного воспаления, который в свою очередь ускоряет развитие миокардиального фиброза и диастолической дисфункции. Хорошо известно также, что диабет вызывает перестройку (ремоделирование) иннервации предсердий, включая парасимпатическую и гетерогенную симпатическую деиннервацию. Более того, имея часто сопутствующее ожирение, лица с диабетом имеют высокую частоту развития обструктивного апноэ, которое в свою очередь способствует развитию МА.

И, тем не менее, все вышеописанные механизмы в том или ином сочетании могут присутствовать и у лиц без нарушения углеводного обмена.

В то же время оказалось, что именно механизмы, формирующие нарушения углеводного обмена, наиболее тесно связаны с механизмами формирования ритма сердца как в норме, так и при его патологии. Возможно, именно это и определяет особенности течения и прогноза МА при СД.

В последнее десятилетие ХХ века было обнаружено, что наружная сарколемальная мембрана миокардиоцита заключает в себе сложный комплекс медиаторов, одновременно участвующих как в регуляции поступления глюкозы в клетку, так и в формировании электролитных потоков, исходящих и проникающих внутрь кардиомиоцита и формирующих как потенциал действия миокардиальной клетки, так и периоды ее электрической рефрактерности. Этот сложный комплекс включает в себя ряд рецепторов, ионных каналов, а также внутримембранные структуры, важнейшим из которых является фосфоинозитоловый механизм.

Этот своеобразный глюкозотранспортный механизм может активироваться или при связи инсулина с клеточным рецептором, или при воздействии определенных препаратов сульфанилмочевины с клеточным компонентом фосфолипазы С (рис. 10). Возникающий при этом диацилглицерол, стимулируя пируваткиназу С, увеличивает в клетке доступность транспортных переносчиков глюкозы и таким образом способствует поступлению глюкозы внутрь кардиомиоцита.

Кроме того, активация этого медиаторного пути влечет за собой изменение состояния ряда ионных каналов сарколеммы. В первую очередь это К⁺-АТФ-зависимые каналы, играющие важнейшую роль в правильном формировании потенциала действия миокардиальной клетки (рис. 11). От состояния фосфоинозитолового обмена сарколемальной мембраны зависит также состояние внутриклеточного Са⁺⁺-баланса, Na⁺/H⁺-обмена, определяющих способность миокарда к сокращению и расслаблению и таким образом его способность к переходу из состояния рефрактерности к состоянию возбуждения и проведению электрического импульса. Отсутствие инсулина или состояние инсулинорезистентности резко нарушает не только поступление глюкозы внутрь миоцита, но и дезинтегрирует электрофизиологическую деятельность его ионных каналов.

Это процесс получил название электрофизиологического ремоделирования ионных каналов.

Некоторые исследователи называют СД болезнью внутриклеточного обмена кальция. При СД отмечается нарушение мембранного транспорта Са⁺⁺, изменение Са⁺⁺-АТФ-азы саркоплазматического ретикулума, снижение активности Na⁺/К⁺-АТФ-азы сарколеммы, с дисбалансом между Na⁺/К⁺-АТФ-азой, Na⁺/Са⁺⁺- и Na⁺/H⁺-обменами и со сниженной способностью митохондрий больного СД аккумулировать ионы Са⁺⁺.

Гиперинсулинемия, свойственная СД 2-го типа, воздействуя на механизмы регуляции внутриклеточного Са⁺⁺, создает внутриклеточную кальциевую перегрузку в большинстве тканей больного, в том числе и в его сердечной мышце. Гипергликемия и дефицит инсулина усугубляют нарушения внутриклеточной регуляции ионов Na⁺ и Са⁺⁺. У больных с длительным и тяжелым течением СД на этапе абсолютного дефицита инсулина внутриклеточное содержание ионов Na⁺ и Са⁺⁺ значительно повышено, что создает высокий риск развития электрофизиологических нарушений, в том числе и развитие МА. Неудивительно поэтому, что при СД антиаритмические свойства препаратов, регулирующие эти ионные потоки, значительно изменены. В первую очередь это относится к таким препаратам, как флекаинид и верапамил.

Активность фосфоинозитолового пути сарколеммы, контролирующая электрофизиологические свойства мембраны миокардиоцита, может быть модифицирована при воздействии на рецепторы сарколеммы, связанные с регуляцией фосфоинозитолового пути (рис. 12).

Особенно интересны с этой точки зрения ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ-ингибиторы) и блокаторы АТ1-рецепторов, воздействующие на рецепторы к ангиотензину II. Так, блокада АТ1-рецепторов, воздействуя на фосфоинозитоловый механизм регуляции, вполне способна уменьшить нарушения функций ионных каналов сарколеммы, возникших вследствие фосфоинозитолового дисбаланса [12].

Метаанализ 11 рандомизированных клинических исследований, анализирующих возможности АПФ-ингибиторов и АТ1-блокаторов предотвращать развитие МА, был опубликован в 2005 году [13]. Общее количество больных, включенных в анализ, составило 56 308 пациентов. В 4 исследованиях влияние вышеназванных групп препаратов оценивалось у больных с хронической сердечной недостаточностью, в 3 — у больных с артериальной гипертензией, в 2 — у лиц, перенесших кардиоверсию по поводу МА и еще в 2 — у больных с инфарктом миокарда.

Клинические исследования по влиянию АПФ-ингибиторов и АТ1-блокаторов по предотвращению развития новых случаев МА у больных с инфарктом миокарда, недостаточностью кровообращения и/или артериальной гипертензией были отражены в исследованиях по первичной профилактике МА, таких как TRACE, SOLVD, Val-HeFT, CHARM, STOP-2, HOPE, LIFE и VALUE [13]. Вторичная профилактика МА в виде предотвращения повторных приступов МА также была исследована в ряде клинических работ [14–20].

В целом АПФ-ингибиторы и АТ1-блока­торы снижали относительный риск МА на 28% (95% доверительный интервал [ДИ] от 15% до 40%, р = 0,0002). Снижение частоты МА было одинаковым при сравнении АПФ-ингибиторов и АТ1-блокаторов (АПФ-ингибиторы 28%, р = 0,01; АТ1-блока­торы 29%, р = 000002), и наибольшее снижение отмечалось у больных с признаками хронической сердечной недостаточности (относительный риск снижения (ОРС) = 44%, р = 0,007). При этом не отмечалось значительного снижения МА у больных с артериальной гипертензией (ОРС = 12%, р = 0,4), хотя в одном из исследований отмечалось снижение на 29% у лиц с гипертрофией левого желудочка. У пациентов, подвергнутых кардиоверсии, ОРС составлял 48%, однако доверительный интервал был очень широким (95% ДИ от 21% до 65%).

В результате, по мнению ведущих экспертных рекомендаций «The 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology» и «The 2006 Guidelines for the Management of patients with AF from the American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) Task Force on Practice Guidelines and European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society)» [21], результаты проведенных исследований и относительная безопасность применения АПФ-ингибиторов и АТ1-блокаторов по сравнению с антиаритмическими препаратами подчеркивают важную роль этих препаратов в предотвращении возникновения первичных и повторных эпизодов МА у больных с АГ, ИМ, ХСН и/или СД.

Подобный относительно новый фармакологический подход, направленный на предотвращение возникновения МА с помощью лекарственных средств, воздействующих на процессы, предшествующие формированию нарушенных электрофизиологических свойств миокарда и возникновению МА, получил в англоязычной литературе название «upstream»-терапии. В русском переводе некоторые авторы использовали прямой перевод — «терапии вверх по течению». Возможно, более удачно было бы говорить о «заградительной или препятствующей» терапии.

Широкий доверительный интервал эффективности данного вида терапии указывает на то, что механизмы формирования МА, чувствительные к ней, в неодинаковой мере выражены у всех групп больных. В первую очередь это, конечно, «неклапанные» формы МА, то есть не гемодинамически обусловленные. С другой стороны, это формы поражения миокарда, где развитие снижения сократительной способности левого желудочка и формирование канальцевых ионных нарушений тесно связаны между собой, и в данном случае трудно представить себе более понятную модель повреждения миокарда, чем функционирование миокарда у больного СД.

Именно у этих больных специфическое нарушение фосфоинозитолового механизма сарколемальной мембраны, клинически проявляющейся в формировании гипергликемии, ведет одновременно к «оглушению» миокарда и снижению его сократительных возможностей, а также к перестройке ионных каналов сарколеммы и изменению электрических свойств миокарда, предрасполагая последний к развитию МА.

Безусловно, для формирования специальных рекомендаций требуются дальнейшие исследования. Ясно, однако, что «преграждающая» терапия МА уже сейчас является состоявшейся клинической реальностью.

Литература

1. Gersh B. J., Tsang T. S. M., Seward J. B. The changing epidemiology and natural history of non-valvular atrial fibrillation: clinical implication // Trans Am Clin Climatol Assoc. 2004; 115: 149–59; discussion 159–160.
2. Tsang T. S., Gersh B. J. Atrial fibrillation: an old disease, a new epidemic // Am J Med. 2002, Oct 1; 113 (5): 432–435.
3. Chugh S. S., Blackshear J. L., Shen W. K., Hammil S. C, Gersh B. J. Epidemiology and natural history of atrial fibrillation: clinical implications // J Am Coll Cardiol. 2001, Feb; 37 (2): 371–378.
4. Wattigney W. A., Mensah G. A., Croft J. B. Increasing trends in hospitalization for atrial fibrillation in the United States, 1985 through 1999: implications for primary prevention // Circulation. 2003, Aug 12; 108 (6): 711–716. Epub 2003 Jul 28.
5. Go A. S., Hylek E. M., Phillips K. A., Chang Y. C., Henault L. E., Selby J. V., Singer D. E. Prevalence of Diagnosed Atrial Fibrillation in Adults National Implications for Rhythm Management and Stroke Prevention: the AnTicoagulation and Risk: Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study // JAMA. 2001, May 9; 285 (18): 2370–2375.
6. Dublin S., Glazer N. L., Smith N. L., Psaty B. M., Lumley T., Wiggins K. L., Page R. L., Heckbert S. R. Diabetes mellitus, glycemic control, and risk of atrial fibrillation // J Gen Intern Med. 2010, Aug; 25 (8): 853–858. Epub 2010 Apr 20.
7. Movahed M. R., Hashemzadeh M., Jamal M. M. Diabetes mellitus is a strong, independent risk for atrial fibrillation and flutter in addition toother cardiovascular disease // Int J Cardiol. 2005, Dec 7; 105 (3): 315–318.
8. Ostgren C. J., Merlo J., Rastam L., Lindblad U. Atrial fibrillation and its association with type 2 diabetes and hypertension in a Swedish community // Diabetes Obes Metab. 2004, Sep; 6 (5): 367–374.
9. Wolf P. A., Abbott R. D., Kannel W. B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham study // Stroke. 1991, Aug; 22 (8): 983–988.
10. Du X., Ninomiya T., de Galan B., Abadir E., Chalmers J., Pillai A., Woodward M., Cooper M., Harrap S., Hamet P., Poulter N., Lip G. Y., Patel A. ADVANCE Collaborative Group. Risks of cardiovascular events and effects of routine blood pressure lowering among patients with type 2 diabetes and atrial fibrillation: results of the ADVANCE study // Eur Heart J. 2009, May; 30 (9): 1128–1135. Epub 2009 Mar 11.
11. Rutter M. K., Parise H., Benjamin E. J., Levy D., Larson M. G., Meigs J. B., Nesto R. W., Wilson P. W., Vasan R. S. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function: sex-related differences in the Framingham Heart Study // Circulation. 2003, Jan 28; 107 (3): 448–454.
12. Ford W. R., Clanachan A. S., Lopaschuk G. D., Schulz R., Jugdutt B. L. Intrinsic ANG II type 1 receptor stimulation contributes to recovery of postischemic mechanical function // Am J Physiol. 1998; 274: H1524-H1531.
13. Healey J. S., Baranchuk A., Crystal E., Morillo C. A., Garfinkle M., Yusuf S., Connolly S. J. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers // A Meta-Analysis. JACC. 2005; 45 (11): 1832–1839.
14. Tsang T. S., Barnes M. E., Bailey K. R. et al. Left atrial volume: important risk marker of incident atrial fibrillation in 1655 older men and women // Mayo Clin Proc. 2001; 76: 467–475.
15. Benjamin E. J. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study // JAMA. 1994; 271: 840–844.
16. Vaziri S. M., Larson M. G., Benjamin E. J., Levy D. Echocardiographic predictors of nonrheumatic atrial fibrillation: the Framingham Heart Study // Circulation. 1994; 89: 724–730.
17. Kalifa J., Jalife J., Zaitsev A. V. et al. Intra-atrial pressure increases rate and organization of waves emanating from the superior pulmonary veins during atrial fibrillation // Circulation. 2003; 108: 668–671.
18. Li D., Fareh S., Leung T. K., Nattel S. Promotion of atrial fibrillation byheart failure in dogs: atrial remodeling of a different sort // Circulation. 1999; 100: 87–95.
19. Fox K. M. For the European Trial on Reduction of Cardiac Events With Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators. Efficacy of Perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial (the EUROPA study) // Lancet. 2003; 362: 782–788.
20. Weber M. A., Julius S., Kjeldsen S. E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of anti-hypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial // Lancet. 2004; 363: 2049–2051.
21. Dorian P., Singh B. N. Upstream therapies to prevent atrial fibrillation // Eur Heart J. 2008; 10 (Supplement H): H11-H31.

А. А. Александров*, доктор медицинских наук, профессор
М. Н. Ядрихинская*, кандидат медицинских наук
Е. Н. Абдалкина**, кандидат медицинских наук
С. С. Кухаренко*, кандидат медицинских наук
О. А. Шацкая*, кандидат медицинских наук

* ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва
** НОУ ВПО СМИ РЕАВИЗ, Самара