Главная Услуги О нас Гостевая Контакты Поиск Схема проезда Галерея Вакансии Статьи Ссылки Прайс

Авторизация

Главная arrow Главная
Главная
Патология мягких тканей области плечевого и тазобедренного суставов — диагностика и лечение PDF Печать E-mail

Периартикулярная патология широко распространена и включает в себя огромный спектр изменений от синдромов, выделенных в отдельные нозологические единицы, до симптомов, сопутствующих ревматологическим заболеваниям.

При описании мягкотканой патологии обычно используют следующие понятия:

  • тендинит — воспаление ткани сухожилия;
  • теносиновит/тендовагинит — воспаление ткани сухожилия и сухожильного влагалища;
  • энтезит/энтезопатия — воспаление ткани сухожилия в месте прикрепления его к кости;
  • бурсит — воспаление синовиальных сумок, тонкостенных полостей, выстланных синовиальной оболочкой, которые облегчают движение сухожилий и мышц над костными выступами.

Периартикулярные заболевания плечевого сустава представлены несколькими нозологическими формами:

1) изолированным поражением сухожилий мышц, окружающих сустав:

  • тендинит мышц вращательной манжеты (с указанием конкретной мышцы);
  • тендинит двуглавой мышцы плеча;
  • кальцифицирующий тендинит;
  • разрыв (частичный или полный) сухожилий мышц области плечевого сустава;

2) диффузным невоспалительным поражением капсулы плечевого сустава (ретрактильный капсулит);

3) субакромиальным синдромом (комплексное поражение структур, окружающих субакромиальную сумку).

Шаровидное строение плечевого сустава позволяет производить в нем разнообразные движения: сгибание, разгибание, отведение, приведение и ротацию. Следует помнить, что угол движения в плечевом суставе без участия лопатки характеризует истинный объем движений в нем, а с участием их — полный объем. При тестировании отведения плеча боль в суставе может появляться лишь в момент, когда оно достигает 70–90°. При этом большой бугорок плечевой кости поднимается вплотную к акромиальному отростку и может сдавливать проходящие здесь структуры (сухожилие надостной мышцы и субакромиальную сумку). При продолжении подъема руки большой бугорок отходит от акромиального отростка и боли значительно уменьшаются. Такая болезненная дуга характерна для тендинита надостной мышцы или субакромиального бурсита. Появление боли в момент максимального отведения руки в плечевом суставе (до 160–180°) указывает на поражение ключично-акромиального сустава. При переднем вывихе отмечается смещение головки плечевой кости кпереди и книзу, что ведет к характерному изменению контуров плеча и резкому ограничению подвижности из-за болезненности (табл. 1).

При тендинитах мышц плеча рекомендуется следующее:

  • избегать движений, вызывающих боль, в течение 2–3 нед;
  • назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) на время выраженного болевого синдрома, воспаления;
  • локальное применение мазей и гелей с НПВС 3 раза в день в течение 14 дней (в остром периоде), а также раздражающие мази, усиливающие кровоток (с капсаицином), — при хроническом течении;
  • периартикулярное введение глюкокортикоидов (ГК) (избегать при тендините двуглавой мышцы);
  • физиотерапевтические методы: фонофорез, электрофорез, криотерапия, магнитные токи, бальнеотерапия.

Лечение кальцифицирующего тендинита сухожилий вращательной манжеты плеча соответствует тем же принципам, что и при обычном тендините. Однако кальцифицирующий тендинит редко излечивается полностью и часто рецидивирует. Имеются данные об эффективности в ряде случаев экстракорпоральной ударноволновой терапии в отношении как болевого синдрома, так и самих кальцификатов.

Ретрактильный капсулит следует рассматривать как один из вариантов синдрома рефлекторной симпатической дистрофии (изолированно или в рамках синдрома «плечо–кисть»), который отличается от тендинитов отсутствием дегенеративного компонента в патогенезе, диффузностью поражения капсулы плечевого сустава, проявляющегося фиброзом, вовлечением костных структур в виде регионарного остеопороза.

Лечение ретрактильного капсулита направлено на физическую реабилитацию с восстановлением первоначального объема движений в плечевом суставе, подчиняется принципам лечения рефлекторной симпатической дистрофии.

Субакромиальный синдром (суб­акромиальный синдром столкновения) развивается вследствие нарушения баланса между мышцами — стабилизаторами и депрессорами головки плечевой кости (надостной, подостной, подлопаточной и двуглавой мышцы плеча), что приводит к уменьшению пространства между головкой плечевой кости и акромионом, к хронической травматизации сухожилий мышц вращательной манжеты плеча при движениях.

Выделяют стадии субакромиального синдрома.

I. Отек и кровоизлияния в сухожилиях.
II. Фиброз, утолщение сухожилий, появление в них частичных надрывов.
III. Полные разрывы сухожилий, дегенеративные костные изменения, вовлекающие нижнюю поверхность акромиона и большой бугорок плечевой кости.

Лечение субакромиального синдрома зависит от степени выраженности клинических проявлений и стадии процесса. При I стадии — избегать подъема руки над головой, пробная терапия полными дозами НПВС в течение двух недель, подакромиальное введение глюкокортикостероидов (ГКС) (повторная инъекция не ранее чем через 6 недель), физиотерапевтическое лечение при наличии слабости мышц плечевого пояса (через 1–2 недели). При II стадии — медикаментозное лечение (см. выше), при неэффективности в течение года — субакромиальная декомпрессия (пересечение клювовидно-акромиальной связки с передней акромионопластикой), при III стадии — артроскопическая ревизия субакромиального пространства, удаление остеофитов, восстановление целостности сухожилий.

Поражение периартикулярных тканей области тазобедренного сустава

Тазобедренный сустав — крупный шаровидный сустав, который обладает значительным объемом движений: сгибание/разгибание, отведение/приведение, пронация/супинация. Подвижность тазобедренного сустава обусловливается удлиненной шейкой бедренной кости, которая образует с осью конечности угол 130°. Наиболее частыми причинами болей в тазобедренных суставах служат травмы, артриты (остеоартроз (ОА), ревматоидный артрит), асептический некроз головки бедренной кости, рассекающий остеохондрит (болезнь Пертеса), инфекции (например, остеомиелит, туберкулезный коксит). Однако нередко встречается и патология мягких тканей, окружающих сустав (табл. 2).

Наиболее трудная диагностическая ситуация возникает тогда, когда пациент жалуется на боли в области тазобедренного сустава, но при рентгенологическом исследовании изменений не обнаруживается. В этих случаях имеет значение:

  • хорошо собранный анамнез;
  • физическое обследование: сочетание болей при крайнем отведении и внутренней ротации позволяет подозревать артрит или остеонекроз; ограничение движений в прямой проекции у больных сахарным диабетом позволит заподозрить адгезивный капсулит;
  • наличие таких общих признаков, как слабость, лихорадка, уменьшение массы тела или усиление боли ночью, требует специального лабораторного исследования для исключения опухоли или скрыто протекающих инфекционных процессов.

Наиболее частой причиной боли становятся бурситы в области больших вертелов, для которых характерны:

  • боли глубокие, иногда жгучие, преимущественно по латеральной поверхности сустава и бедра. Боль возрастает при ходьбе по ровной поверхности и лестнице, сидении на корточках, сочетается с хромотой у 15% пациентов;
  • боли уменьшаются в покое, но периодически могут усиливаться по ночам, особенно в положении лежа на больной стороне;
  • при пальпации отмечается напряжение в зоне большого вертела;
  • ощущается сопротивление при отведении бедра в положении пациента лежа в противоположном направлении, при этом может возникнуть ощущение дискомфорта.

Лечение околосуставной патологии области тазобедренного сустава должно учитывать основное заболевание (например, ОА — назначение «хондропротективных» средств, контроль массы тела; серонегативный спондилоартрит — назначение болезнь-модифицирующих препаратов (сульфасалазин, метотрексат и др.), туберкулезный коксит — противотуберкулезных специфических средств и т. д.). Нередко основными методами лечения становятся локальное введение ГК, проведение электрофореза и ионофореза, назначение миорелаксантов.

Одно из основных направлений в лечении околосуставной патологии мягких тканей — это назначение различных форм НПВС. Противовоспалительная и анальгетическая активность НПВС связана с уменьшением продукции простагландинов. Противовоспалительное действие НПВС обусловлено подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты на пути превращения ее в простагландины. Механизмы действия НПВС достаточно хорошо изучены, описаны также основные побочные эффекты данной группы лекарственных средств, ограничивающие их применение у пациентов в группах риска. Альтернативой пероральному и парентеральному использованию НПВС, а также важным вспомогательным компонентом комплексного лечения болевого синдрома при периартикулярной патологии является локальная терапия с применением НПВС. В настоящее время сформулированы основные требования к локальной терапии: препарат должен быть высокоэффективен, не должен вызывать местных токсических и аллергических реакций, а также обладать способностью к проникновению через кожу, достигая ткани-мишени, концентрация препаратов в сыворотке крови не должна достигать уровня, приводящего к побочным эффектам. Наиболее удачной формой для локальной терапии является использование геля, в составе которого спирт в качестве растворителя обеспечивает быстрое всасывание действующего вещества в поверхностно расположенные структуры сустава. Поэтому применение геля является оправданным по сравнению с мазями или кремами и более экономичным. Всем этим требованиям отвечает Дип Рилиф — двухкомпонентный гель для наружного применения на основе ибупрофена 5,0% и ментола 3,0% природного происхождения, в котором анальгетический и противовоспалительный эффекты ибупрофена дополняются и усиливаются терапевтическими свойствами левоментола (оптического изомера ментола) за счет рефлекторной реакции, связанной с раздражением нервных окончаний кожи, стимуляцией ноцицепторов. Благодаря компонентам основы геля молекулы ибупрофена в связанном состоянии проникают сквозь поверхностный слой кожи. Ментол обуславливает освобождение сосудорасширяющих пептидов, что приводит к дополнительному отвлекающему, обезболивающему эффектам, вызывая ощущение легкой прохлады. Для усиления локального противовоспалительного эффекта средство должно наноситься многократно в течение дня. Клинические исследования последних лет показали, что минимальным является 4-кратное нанесение локального средства в течение суток. При активном воспалении с максимально выраженными болями нанесение препарата следует увеличить до 6 раз в день.

Литература

  1. William J. Koopman (editor) et al. Arthritis and Allied Conditioins: A Textbook of Rheumatology, 13 th edition. Williams & Wilkins, 1997.
  2. Hakim A., Clunie G., Hag I. Oxford Handbook of Rheumatology, 2 nd edition. Oxford University Press, 2008. 606 p.
  3. John H. Klippel. Primer on the Rheumatic Diseases, 12 th edition. In: Leslie J. Grofford, John H. Stone, Cornelia M. Weyand. Atlanta, Georgia, 2001.
  4. R. Watts et al. Oxford Desk Reference: Rheumatology. Oxford University Press, 2009.

Н. А. Шостак, доктор медицинских наук, профессор
Н. Г. Правдюк, кандидат медицинских наук
А. А. Клименко, кандидат медицинских наук, доцент

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития, Москва


 
Терапевтические стратегии лечения кардиоренального синдрома PDF Печать E-mail

Поражения сердца и почек широко распространены в популяции и часто сосуществуют, повышая смертность, риск осложнений, сложность лечения и его стоимость. Более того, на сегодняшний день имеются веские основания обсуждать общность патогенеза, факторов прогрессирования хронической болезни почек и хронической болезни сердца, необходимость особых подходов к их комбинированному лечению. Двусторонне направленные взаимоотношения сердце — почки, при котором патофизиологическое нарушение в одном из них может приводить к дисфункции другого, определено понятием «кардиоренальный синдром» (КРС) [1, 2]. По классификации, предложенной C. Ronco, существует пять типов КРС; выделение каждого подтипа поможет стратифицировать риски, идентифицировать диагностические маркеры и определить подходы к превентивной и лечебной тактике [1].

Развитие КРС первого типа (КРС-1) характеризуется резким нарушением сердечной функции, что вызывает острое почечное повреждение (ОПП). Наиболее частыми причинами острой сердечной недостаточности (ОСН) являются острая декомпенсация сердечной недостаточности (ОДСН) и/или острый коронарный синдром (ОКС). Почти 1/3 случаев ОДСН, развившейся de novo, происходит вследствие артериальной гипертензии, фибрилляции предсердий, ишемии миокарда, пневмонии [3, 4]. В остальных 2/3 случаев причинами декомпенсации являются некомплаентность к лечению [3, 4]. Таким образом, превентивный подход у больных с СН de novo заключается в базисной профилактике, включающей контроль артериального давления (АД), использование препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), бета-адреноблокаторов, модификацию факторов коронарного риска. Важно избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и других лекарств, которые приводят к задержке жидкости. Достижение комплаентности через активное обучение больного, контроль веса, соблюдение диеты, прием лекарственных препаратов повышают эффективность лечения СН [3, 5, 6]. Так, при метанализе 29 трайлов (5039 больных) активное вмешательство в группе больных с СН снижало частоту госпитализаций на 26% по сравнению с контролем [7]. При дистанционном мониторинге по телефону по данным 14 трайлов (4264 больных) отмечено, что частота госпитализаций и общей смертности уменьшалась на 21% и на 20% соответственно [8].

Развитие ОКС и кардиогенного шока сопряжено с высоким риском наступления КРС 1-го типа, что может быть частично предотвращено проведением реваскуляризации, гемодинамической поддержкой с инотропными агентами, вазопрессорами и внутриаортальной баллонной контрпульсации [3, 6, 9–20]. Нарушение почечной функции — независимый фактор риска смертности в течение 1 года у больных с ОСН, включая пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [9].

Всегда следует идентифицировать причину ОСН (аритмия, инфаркт миокарда, гипертонический криз, тампонада сердца, расслоение аорты, легочная эмболия), что будет определять тактику ее лечения [6]. Ухудшение функции почек при ОСН и нарушение их, возникшее рано в процессе лечения, — предикторы неблагоприятного прогноза в отношении выживаемости и смертности больных. Все это диктует необходимость осуществления нефропротекции, в связи с чем лечение ОСН должно, по крайней мере, нейтрально влиять на функцию почек или, что предпочтительнее, улучшать ее [6].

Развитие ОПП при КРС-1 оказывает влияние на эффективность лечения ОСН. Во-первых, имеет место неадекватная почечная перфузия, вследствие низкого сердечного выброса и/или значительного повышения венозного давления, что приводит к возникновению «застойной почки». Во-вторых, отмечается феномен рефрактерности к диуретической терапии (снижение эффективности диуретика, вторичная постдиуретическая задержка натрия) [1]. Увеличение дозы диуретиков или использование их комбинаций может стать дополнительным ятрогенным механизмом ОПП. Петлевые диуретики можно титровать в зависимости от состояния функции почек, уровня систолического АД, анамнеза постоянного их использования. При терапии необходимо контролировать уровень креатинина и электролитов, диурез, поскольку гиповолемия через усиление нейрогуморальной активности способствует нарушению функции почек. При рефрактерной к терапии задержке жидкости возникает необходимость применения методов изолированной ультрафильтрации [5].

Развившееся ОПП с или без гиперкалиемии может лимитировать назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БРА), антагонистов альдостерона, препаратов, которые по данным крупных контролируемых рандомизированых исследований улучшают выживаемость при СН и инфаркте миокарда [1, 6]. Назначение бета-блокаторов показано только после ликвидации симптомов ОСН у пациентов со стабильной гемодинамикой, при этом дозу препаратов надо титровать медленно и постепенно. Следует учитывать путь выведения препарата (атенолол и соталол экскретируются почками) [1]. Гипотония, возникающая при использовании вазодилятаторов, может усиливать почечное повреждение [10]. Несмотря на первоначальные многообещающие публикации о возможностях применения незиритида (рекомбинантного натрийуретического пептида человека) при КРС, отдельные результаты противоречивы, имеются данные о неблагоприятном его воздействии на почки [11].

Т. е. наличие КРС-1 определяет группу больных с высоким риском смертности. Гиперкреатиниемия при КРС-1 не только маркер тяжести болезни, но в большей степени ОПП, которое через активацию нейрогормональных, иммунологических и воспалительных механизмов может усиливать сердечно-сосудистое повреждение [1]. Таким образом, при КРС-1 приоритеты по спасению и сохранению сердечной мышцы неотделимы от задач нефропротекции, требующих дополнительных усилий.

Острый КРС (КРС-3) характеризуется острым нарушением почечных функций, что приводит к острому коронарному повреждению и/или дисфункции (ОСН, аритмия). Гетерогенность причин его развития (лекарственная нефропатия, хирургическое вмешательство, быстро прогрессирующий гломерулонефрит, рабдомиолиз и др.), различные методы определения ОПП, сложности с доказательством причинно-следственных связей затрудняют изучение этого феномена [4]. КРС-3 регистрируется в 9–35% случаев [12]. Самая частая клиническая проблема в большинстве случаев — задержка натрия и воды, и предотвращение данной ситуации сможет предупредить декомпенсацию сердечной деятельности. Кроме того, гиперкалиемия, уремия, медиаторы воспаления вызывают негативные последствия [5]. ОПП, индуцированное рентгенконтрастными препаратами, остается ведущей причиной ятрогенного повреждения почек, ассоциируясь с неблагоприятным влиянием на прогноз и прогрессированием хронической болезни почек (ХБП) [13]. Частота случаев рентгеноконтрастного ОПП в зависимости от групп риска (возраст, наличие почечной и/или сердечной недостаточности, сахарного диабета) и характера процедуры (тип, объем, способ введения контраста) составляет 1–40% случаев [13, 14]. У 0,2–1% больных прогрессирование ОПП требует начала заместительной почечной терапии (ЗПТ) [13, 15]. Для предотвращения рентгеноконтрастной нефропатии рекомендуется оценить степень риска ее развития и проводить адекватную гидратацию.

Развитие умеренной гиперкреатиниемии (от 1,2 до 2 мг/дл) при ОПП иногда служит поводом для отмены иАПФ и/или диуретиков, обычно назначаемых пациентам с СН, что может спровоцировать ее декомпенсацию [1]. Больные с билатеральным стенозом почечных артерий, угрожаемые по возникновению ОСН, — кандидаты для проведения почечной реваскуляризации [1, 5]. Для предупреждения гипотонии, аритмии, ишемии миокарда у больных ОПП, требующих лечение методами ЗПТ, необходимо соблюдение водно-электролитного баланса [1, 6]. Таким образом, следует определить механизмы, биомаркеры, факторы риска почечного и сердечного взаимодействия при КРС-3 для оптимизации превентивных и терапевтических мер.

Хронический кардиоренальный синдром (КРС-2) — хроническое нарушение сердечной функции, приводящее к повреждению почек или их дисфункции. Почечная недостаточность широко распространена у больных СН и служит независимым неблагоприятным прогностическим фактором как развития диастолической и систолической дисфункции сердца, так и степени выраженности СН [1, 4, 22].

Терапевтические подходы направлены на устранение и лечение причин и/или заболеваний, приводящих к поражению сердечно-сосудистой системы и прогрессированию ХСН [23]. Важную роль в профилактике хронического КРС-2 играет оптимальное управление балансом натрия и экстрацеллюлярной жидкости, что достигается при низкосолевой диете и адекватном использовании диуретических препаратов [3, 6]. Препаратами, доказанно снижающими заболеваемость и смертность, потенциально замедляющими прогрессирование ХСН, являются иАПФ, бета-блокаторы, БРА, антагонисты альдостерона [6, 35]. Также используются комбинации нитратов и гидралазина, проводится сердечная ресинхронизация [6]. В настоящее время нет доказательной базы по лечению ХСН у больных с сопутствующим поражением почек, т. к. эти больные обычно исключены из трайлов по лечению ХСН [5]. Для этих пациентов типично наличие гиперволемии, что требует усиления диуретической терапии [5]. В таких случаях предпочтение отдается комбинациям умеренных доз петлевого диуретика с другими диуретическими препаратами, поскольку повышение доз петлевых диуретиков было ассоциировано с неблагоприятными исходами, возможно, вследствие добавочной активации нейрогуморальных путей [3, 5, 16].

Фармакотерапия, проводимая для лечения ХСН, может ухудшить функцию почек за счет гиповолемии и гипотонии, индуцированных диуретиками, блокадой РААС [1]. Назначение иАПФ и БРА может вызывать транзиторное нарушение функции почек, особенно у больных из групп риска (ХБП, стеноз почечных артерий). При снижении почечной функции необходимо исключить другие причины, такие как гипотония, прием диуретиков, нефротоксичных препаратов (НПВП, рентген-контраст) [5, 6]. При назначении препаратов, блокирующих РААС, показан строгий контроль уровня калия и при необходимости — ограничение его поступления с пищей.

Коррекция анемии, часто встречающейся при КРС-2, приводила к повышению толерантности к физической нагрузке и снижала степень сердечной недостаточности, но не влияла на выживаемость больных [17].

Изменение фармакокинетики при почечной недостаточности требует коррекции дозы некоторых препаратов (аллопуринол, дигоксин) или повышает риск побочных осложнений (антиагреганты, антикоагулянты). Так, прием Аспирина и клопидогрела в связи со стентированием коронарных сосудов усиливал кровоточивость при катетеризации артериовенозной фистулы и вызывал гастроинтестинальные геморрагии у больных терминальной почечной недостаточностью [18], применение варфарина при фибрилляции предсердий у больных ХСН, находящихся на гемодиализе, повышало риск спонтанной кровоточивости от 2% до 10%/год [19].

Таким образом, при лечении КРС-2 клиницистам иногда приходиться выбирать между конкурирующими терапевтическими подходами, быть лимитированными в выборе препаратов. Необходимы дальнейшие исследования по уточнению факторов риска и улучшению выживаемости у больных КРС-2.

Хронический КРС (КРС-4) — состояние, при котором поражение почек влияет на снижение сердечной функции, гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По мере нарастания выраженности ХБП происходит прогрессирование ГЛЖ, развитие систолической и/или диастолической дисфункции, «ускорение» атеросклероза, кальцификация сосудистого русла [1]. Чрезвычайно высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, особенно в терминальной стадии, может быть связан с сочетанным воздействием как традиционных, так и почечных факторов риска [20]. Наряду с модификацией обычных факторов сердечно-сосудистого риска целью превентивной концепции для снижения частоты КРС-4 становится торможение скорости прогрессирования ХБП [5].

Основу нефропротективной стратегии составляют препараты, блокирующие РААС: иАПФ и БРА, обладающие антипротеинурическим, антигипертензивным, антипролиферативным эффектами [1, 3, 6]. В ряде работ продемонстрировано снижение частоты КРС при улучшении состояния почечной функции/уменьшении степени повреждения почек. Так, в крупном рандомизированном исследовании, включавшем 1513 больных с сахарным диабетом 2-го типа и нефропатией, у больных, получающих БРА, снижение альбуминурии > 50% коррелировало с уменьшением риска СН на 27% [24]. При этой форме КРС требуется коррекция дозы препаратов, воздействующих на РААС, мониторирование уровня креатинина и калия сыворотки крови, учет клинических ситуаций, усугубляющих нарушения функции почек (старший возраст, атеросклероз, гипотония, прием НПВП, диуретиков и т. д.). По данным 12 рандомизированных контролируемых исследований повышение уровня креатинина в пределах 30%, стабилизирующееся в течение двух месяцев, было ассоциировано с долгосрочной нефропротекцией [25].

Несмотря на то, что в рандомизированных клинических исследованиях при ХСН доказана польза назначения иАПФ, БРА, бета-блокаторов, антагонистов альдостерона, данные об их эффективности и безопасности у пациентов с нарушением функции почек ограничены [6, 26]. Только небольшой части больных ХБП назначаются кардиопротективные иАПФ и бета-блокаторы для лечения ХСН [6, 26]. У отдельных больных могла развиваться интрадиализная гипотония из-за образования брадикинина, усиливающегося при действии иАПФ [27].

Другую группу нефропротективных препаратов составляют ингибиторы ГМКоА-редуктазы (статины), нормализующие показатели липидного обмена, оказывающие антипротеинурическое действие, уменьшающие риск сердечно-сосудистых осложнений. Доказана их польза у больных с нефротическим синдромом, ишемической болезнью почек, у больных с 3-й стадией ХБП. В то же время у больных, получающих диализную терапию, вопрос об эффективности статинов остается открытым [28].

Дополнительная стратегия лечения КРС-4 включает коррекцию анемии, артериальной гипертензии, фосфорно-кальциевого обмена и обеспечения адекватного диализа. Достижение уровня Нb > 10 г/дл при назначении эритропоэтина предупреждало развитие ГЛЖ и даже приводило к обратному ее развитию при ХБП [29]. При сочетанном назначении препаратов железа и эритропоэтина у больных с ХБП и ХСН отмечалось улучшение систолической функции левого желудочка и торможение прогрессирования ХБП [17, 30]. Более низкие при домашнем измерении показатели АД по сравнению с пре- и постдиализной оценкой АД были ассоциированы с лучшей выживаемостью больных терминальной почечной недостаточностью [31]. Для предупреждения перегрузки объемом и развития сердечной недостаточности следует минимизировать междиализную прибавку веса. Адекватный контроль натрия (ограничение в диете, низкое содержание в диализате) уменьшают потребность в ультрафильтрации, снижают развитие интрадиализной гипотонии и эпизодов повторного ишемического «оглушения» сердца и мозга [32–34].

Больные ХБП, как правило, исключены из трайлов по лечению, что ограничивает назначение оптимальной риск-модифицирующей или кардиопротективной терапии [4]. С другой стороны, такая терапия не всегда проводится из-за ухудшения соотношения риск/польза. Это может быть одной из причин высокой частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при ХБП [4]. Таким образом, необходимы исследования факторов риска ССЗ при ХБП и определение терапевтических вмешательств, минимизирующих их влияние при КРС-4.

Вторичный КРС (КРС 5-го типа) — состояние, при котором системная патология приводит к сочетанной сердечной и почечной дисфункции. Спектр состояний, которые одновременно приводят острому/хроническому патологическому взаимодействию сердце–почки, чрезвычайно разно­образен: системные и инфекционные заболевания, опухоли, осложнения лекарственной терапии, амилоидоз, сахарный диабет и т. д.). Точных данных об эпидемиологии данного варианта КРС нет. Механизмы его развития сложны и требуют уточнения. В связи с этим лечение на сегодняшний день заключается в воздействии на основную причину заболевания [6].

Наличие КРС в настоящее время является мультидисциплинарной проблемой, требующей усилий клиницистов разных специальностей. Наличие почечного повреждения служит предиктором неблагоприятного прогноза, нередко лимитирует проведение необходимой терапии (вследствие изменения фармакодинамики, возникновения побочных эффектов). Изучение причин и механизмов формирования подтипов КРС, раннее выявление биомаркеров повреждения и факторов риска поможет определить оптимальные методы коррекции КРС с целью улучшения выживаемости и повышения качества жизни пациентов.

Литература

  1. Ronco C., Haapio M., House A. et al. Cardiorenal syndrome // JACC. 2008: 52 (19); 1527–1539.
  2. Мухин Н. А., Моисеев В. С. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний // Вестник РАМН. 2003: 11; 50–55.
  3. McCullough P. A., Haapio M., Mankad S. et al. Prevention of cardio-renal syndromes: workgroup statements from the 7 th ADQI Consensus Conference // Nephrol Dial Transplant. 2010: 25; 1777–1784.
  4. Bagshaw S. M., Cruz D. N., Aspromonte N. et al. Epidemiology of cardio-renal renal syndromes: workgroup statements from the 7 th ADQI Consensus Conference // Nephrol Dial Transplant. 2010: 25; 1777–1784; 1406–1416.
  5. Ronco C., McCullough P. A., Anker S. D. et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative // European Heart Journal. 2010; 31: 703–711.
  6. Daveport A., Anker S. D., Mebazaa A. et al. ADQI 7: the clinical management of cardio-renal syndromes: workgroup statements from the 7 th ADQI consensus conference // Nephrol Dial Transplant. 2010: 25; 2077–2089.
  7. McAlister F. A., Stewart S., Ferrua S., McMurray J. J. Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk for admission: a systematic review of randomized trials // J Am Coll Cardiol. 2004: 44; 810–819.
  8. Clark R. A., Inglis S. C., McAlister F. A. et al. Telemonitoring or structured telephone support programmes for patients with chronic heart failure: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2007: 334; 942.
  9. Giordano A., Scalvini S., Zanellli E. et al. Multicenter randomized trial on home-based telemanagement to prevent hospital readmission of patients with chronic heart failure // Int J Cardiol. 2008: 131; 192–199.
  10. Hollenberg S. M. Vasodilators in acute heart failure // Heart Fail Rev. 2007: 12; 143–147.
  11. Witteles R. M., Kao D., Christopherson D. et al. Impact of nesiritide on renal function in patients with acute decompensated heart failure and pre-existing renal dysfunction a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial // J Am Coll Cardiol. 2007: 50; 1835–1840.
  12. Bagshaw S. M., George C., Dinu I., Bellomo R. A multy-center evaluation of RIFLE criteria early acute kidney injury in critically ill patients // Nephrol Dial Transplant. 2008: 23; 1203–1210.
  13. McCullough P. A., Wolyn R., Rocher L. L. et al. Acute renal failure after coronary intervention: incidence, risk factors, relationship to mortality // Am J Med. 1997; 103: 368–375.
  14. Rihal C. S., Textor S. C., Grill D. E. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention // Circulation. 2002. 105: 2259–2264.
  15. Weisbord S. D., Mor M. K., Resnick A. L. et al. Prevention, incidence, and outcomes of contrast-induced acute kidney injury // Arch Intern Med. 2008: 168; 1325–1332.
  16. Hasselblad V., Gattis Stough W., Shah M. R. et al. Relation between dose of loop diuretics and outcomes in a heart failure population: results of the ESCAPE trial // Eur J Heart Fail. 2007; 9: 1064–1069.
  17. Kazory A., Ross E. A. Anemia: the point pf convergence or divergence for kidney disease and heart failure // J Am Coll Cardiol. 2009: 53: 639–647.
  18. Wasse H., Gillen D. L., Ball A. M. at al. Risk factors for upper gastrointenstinal bleeding among end-stage renal disease patients // Kidney Int. 2003: 64; 1455–1461.
  19. Elliott M. J., Zimmerman D., Holden R. M. Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates // Am J Kidney Dis. 2007: 50; 433–440.
  20. Schiffrin E. L., Lipman M. L., Mann J. F. E. Chronic kidney disease. Effects on the cardiovascular system // Circulation. 2007; 116: 85–97.
  21. Bock J. S., Gottlieb S. Cardio-renal syndrome. New perspectives // Circulation. 2010; 121: 2592–2600.
  22. Серов В. А., Шутов А. М., Сучков Е. Р. и др. Прогностическое значение снижения функции почек у больных с хронической сердечной недостаточностью // Нефрология и диализ. 2008, т. 10, № 3–4, с. 214–218.
  23. Резник Е. В., Гендлин Г. Е., Гущина В. М., Сторожаков Г. И. Хроническая болезнь почек у больных хронической сердечной недостаточностью // Нефрология и диализ. 2010: т. 12, № 1, с. 13–24.
  24. DeZeeuw, Remuzzi G., Parving H. H. et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy // Circulation. 2004; 110: 921–927.
  25. Bakris G. L., Weir M. R. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? // Arch Intern Med. 2000: 160; 685–693.
  26. Gowdak L. H. W., Arantes R. L., de Paula F. J. et al. Underuse of American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines in hemodialysis patients // Ren Fail. 2007: 29; 559–565.
  27. Davenport A. Intradialytic complications during hemodialysis // Hemodial Int. 2006: 10; 162–167
  28. Cheung A. K. Is lipid control necessary in hemodialysis patients? // Clin J Am Nephrol. 2009; 4: S95–S101.
  29. Hampl H., Henning L., Rosenberger C. et al. Optimized heart failure therapy and complete anemia correction on left ventricular hypertrophy in nondiabetic and diabetic patients undergoing hemodialysis // Kidney Blood Pres Res. 2005; 28: 353–362.
  30. Silveberg D. S., Wexler D., Blum M. et al. The effect of correction of anemia in diabetic and nondiabetic with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron // Nephrol Dial Transplant. 2003: 18; 141–146.
  31. Alborzi P., Patel N., Agarwal R. Home blood pressures are of greater prognostic value than hemodialysis unit recordings // Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2: 1228–1234.
  32. Davenport A., Cox C., Thuraisingham R. The importance of dialysate sodium concentration in determining interdialytic weight gains in chronic hemodialysis patients: the PanThames Renal Audit // Int J Artif Organs. 2008: 31; 411–417.
  33. Selby N. M., McIntyre C. W. The acute cardiac affects of dialysis // Semin Dial. 2007: 20; 220–228.
  34. Lass P., Buscombe J. R., Harber M. et al. Cognitive impairment in patients with renal failure is associated with multiple-infarct dementia // Clin Nuclear Medicine. 1999: 24; 561–565.
  35. Рекомендации ВНОК. Диагностика и лечение ХСН. 3-й пересмотр // Сердечная недостаточность. 2010, т. 11.

Т. Е. Руденко, кандидат медицинских наук
И. М. Кутырина, доктор медицинских наук, профессор
М. Ю. Швецов, кандидат медицинских наук
Е. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
М. С. Новикова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ, НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, Москва


 
Гиперлипидемии при хронической болезни почек: особенности и подходы к лечению PDF Печать E-mail

Гиперлипидемия является частым спутником заболеваний почек, в некоторых случаях даже отражающим степень активности почечного процесса. К сожалению, практически всегда наличие нарушений липидного обмена у почечного больного ухудшает прогноз как за счет ускорения нефросклероза, так и за счет ускорения атеросклероза и развития сердечно-сосудистых осложнений. «Нефротоксическое» действие липидов широко исследуется с 1982 г., когда J. Moorhead была предложена теория о повреждающем действии гиперлипидемии на эндотелий капилляров клубочков. С тех пор стало ясно, что мезангиальные клетки, имеющие рецепторы к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), связывают и окисляют их, это запускает каскад выработки цитокинов, стимулирующих пролиферацию мезангия и развитие гломерулосклероза. Параллельно снижается выработка защитных протеогликанов и коллагенолитических ферментов, регулирующих образование мезангиального матрикса, ослабляются фагоцитарные свойства мезангиоцитов, мезангий «перегружается» макромолекулами. Липопротеиды, отложившиеся в базальной мембране клеток, связывают отрицательно заряженные гликозаминогликаны и нейтрализуют ее отрицательный заряд, повышая проницаемость мембраны для белков. Помимо этого, фильтрующиеся в клубочках липопротеины, осаждаясь в канальцах почек, индуцируют и тубулоинтерстициальные процессы, склероз интерстиция и развитие почечной недостаточности. При избыточном накоплении крупных липидных включений мезангиальные клетки, макрофаги и эпителиальные клетки канальцев в интерстиции клетки приобретают вид «пенистых».

При диабетической нефропатии, в дополнение к вышесказанному, происходит связывание мезангиальными клетками гликозилированных ЛПНП, которые особенно подвержены перекисному окислению, и без того активированному при гипергликемии.

Предполагается, что окклюзия капилляров клубочков липидными депозитами и пенистыми клетками уменьшает клубочковую фильтрацию. Это в свою очередь приводит к повышению системного артериального давления и повышает внутриклубочковое давление в интактных нефронах и таким образом способствует гломерулосклерозу.

Считается, что наибольшее повреждение клубочков почек вызывает высокий уровень общего холестерина сыворотки (ОХС). Гиперхолестериновая диета у экспериментальных животных вызывает появление в клубочках липидных депозитов, моноцитарной инфильтрации и гиперклеточности мезангия, увеличение мезангиального матрикса. Параллельно росту уровня ОХС нарастает протеинурия и количество склерозированных клубочков.

Даже просто гиперхолестеринемия приводит не только к развитию протеинурии, уремии и гломерулосклероза, увеличению внутриклубочкового давления не только в эксперименте. Клиническими исследованиями показано, что гиперлипидемия при любых нефропатиях ускоряет прогрессирование почечной недостаточности, причем скорость прогрессирования зависит от уровня ОХС, триглицеридов (ТГ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), апоВ и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) сыворотки.

А. В. Смирновым (1997) [1], показано, что гиперлипопротеидемия, преимущественно IIб и IV типов, свойственна всем больным хроническим гломерулонефритом (ХГН), включая нетяжелые варианты, а ее выраженность зависит от клинического варианта заболевания, наличия нефротического синдрома (НС), хронической почечной недостаточности (ХПН) и артериальной гипертензии. Для нефротической гиперлипидемии характерно, прежде всего, значительное повышение уровня ОХС. При выраженном НС и длительном его персистировании повышается и уровень ТГ, ЛПНП, ЛПОНП при нормальном или несколько сниженном содержании липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Наблюдаются изменения субфракций ЛПВП, увеличивается уровень апоА1, снижается соотношение ОХС/апоА1 во всех субфракциях ЛПВП. По мере прогрессирования НС повышаются уровни фосфолипидов (ФЛ).

Рис. «Почечная» выживаемость больных с ХГН при различной степени гиперхолестеринемии к 12 мес персистирования НС

Рис. «Почечная» выживаемость больных с ХГН при различной степени гиперхолестеринемии к 12 мес персистирования НС

В нашем исследовании риск развития ХПН при нефротических вариантах ХГН, протекающих с наиболее выраженной гиперлипидемией, четко зависел от уровня ОХС: повышение ОХС в дебюте болезни более 300 мг/дл было достоверно связано со стойким повышением уровня креатинина ≥ 3 мг%. При анализе течения болезни у 165 больных ХГН с нефротическим синдромом мы выяснили, что выраженная гиперлипидемия, уже в дебюте нефротического синдрома отмечавшаяся у 95,3% больных, была тесно связана с его тяжестью. А при персистировании нефротического синдрома в течение 12 мес, высокая гиперхолестеринемия сопровождалась снижением 5-летней «почечной» выживаемости с 90% до 62% (рис.) [2, 3].

При развитии 3-й и выше стадий хронической болезни почек (ХБП) любой этиологии для липидных нарушений характерными становятся высокий уровень ТГ и низкий — ЛПВП за счет глубоких нарушений регуляции метаболизма (табл. 1).

Характеристики и механизмы дислипидемии при ХБП

Факторами, способствующими снижению уровня ЛПВП, являются уменьшение экспрессии генов апопротеина АпоА2 и хроническое воспаление, независимо от наличия нефротического синдрома приводящее к снижению уровня альбумина, транспортирующего свободный холестерин из периферических тканей к ЛПВП [4]. Повышение уровня ТГ может быть частично объяснено значительным увеличением в плазме АроС3, который является мощным ингибитором фермента липазы липопротеинов, отвечающей за деградацию частиц, богатых ТГ.

Ввиду выраженности липидных нарушений закономерным оказывается тот факт, что большинство пациентов с ХБП погибают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) еще до развития терминальной почечной недостаточности и начала заместительной почечной терапии. Четкая самостоятельная связь между дислипидемией и повышением риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП установлена многими исследованиями, несмотря на наличие у этих больных множества других факторов сердечно-сосудистого риска, включая увеличение окислительного стресса, воспаления, отсутствие физической активности, анемию, кальцификацию сосудов, эндотелиальную дисфункцию, а также снижение выработки оксида азота (табл. 2).

Развитие 5-й стадии ХБП и заместительная почечная терапия еще больше увеличивают заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов на гемодиализе составляет 40%, а смертность от ССЗ до 30 раз выше, чем среди населения в целом, несмотря на стратификацию по полу, возрасту, расе и наличию сахарного диабета [5].

ХБП и риск сердечно-сосудистых событий (по данным за 2000 и 2001 гг.)

Способы коррекции липидных нарушений при ХБП

Необходимость коррекции липидных нарушений у больных с ХБП очевидна уже на ранних стадиях болезни. Гиполипидемическая терапия на сегодняшний день — важнейший элемент нефропротективной стратегии, призванной тормозить прогрессирование ХБП, предупреждая или надолго отодвигая развитие почечной недостаточности. Принципы диетической и лекарственной терапии являются общими для гиперлипидемий любой этиологии. В разных ситуациях используются и препараты, препятствующие всасыванию липидов в кишечнике, — секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы — холестирамин, колестипол; неспецифические энтеросорбенты, специфические энтеросорбенты холестерина), и препараты, усиливающие катаболизм ТГ, — фибраты (клофибрат, безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат, фенофибрат), и препараты, снижающие выработку ЛПНП и ЛПОНП, — производные никотиновой кислоты (никофураноза, аципимокс, Эндурацин), и препараты на основе омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (Омакор, Омеганол, рыбий жир, Максепа, Эйконол, Полиен и т. п.). Актуальна и комбинированная терапия с использованием препаратов разных групп. Однако при комбинированной терапии, при всей ее актуальности, приходится учитывать почечный метаболизм фибратов и необходимость корректировки дозы и очень тщательного мониторинга в связи с повышенным риском развития рабдомиолиза, о чем подробно будет рассказано ниже. Помимо лекарственной терапии, для коррекции гиперлипидемии в труднокурабельных случаях применяют экстракорпоральное удаление липопротеинов, но описание этих методов не входит в задачи данного обзора.

Краеугольным же камнем терапии дислипидемии при ХБП являются конкурентные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, катализирующего трансформацию ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту на начальных этапах синтеза холестерина в клетках печени, — статины. Эти препараты не только способствуют нормализации липидного спектра и тем самым препятствуют развитию атеросклероза, но и, уменьшая накопление липидов в почках, угнетают пролиферацию мезангиальных клеток и развитие гломерулосклероза.

Сопоставление течения нефрита в группах больных нашей клиники, получавших терапию ренопротективными препаратами, включая статины, с естественным течением заболевания, прослеженным катамнестически, выявило более быстрое прогрессирование почечного процесса в контрольной группе (нарастание протеинурии, уровня креатинина сыворотки крови) по сравнению с группой, получавшей статины [3].

Нефропротективное действие статинов связано помимо основного, гиполипидемического, действия с рядом плейотропных свойств, спектр которых расширяется по мере их изучения. Описано их положительное влияние на функцию эндотелия, сосудорасширяющее, антиишемическое и антитромбогенное действие, противовоспалительные и иммуносупрессивные свойства. Статины предотвращают развитие гипертрофии левого желудочка сердца, обладают антиаритмическими свойствами. Высокая кардиопротективная эффективность статинов доказана при проведении первичной (исследования WOSCOPS, APCAPS) и вторичной (4S, CARE и пр.) профилактики ишемической болезни сердца в аспекте снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений, общей и коронарной смертности.

Данные исследований, проведенных на популяциях больных ХБП, не столь однозначны. В частности, исследование 4D, являющееся на сегодняшний день единственным проспективным рандомизированным клиническим исследованием (РКИ) использования статинов (аторвастатин) у больных диабетической нефропаией, получающих гемодиализ в течение 4 лет, сообщало о плохом прогностическом значении низкого уровня ОХС (табл. 3). Было продемонстрировано незначительное снижение относительного риска на комбинированной первичной конечной точке сердечной смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта, повышение риска смертельного инсульта, преобладание среди причин летальности внезапной сердечной смерти. Эксперты считают, что эти данные требуют дополнительных исследований с поправкой на воспалительный и питательный статус, а также свидетельствуют о том, что важным и немодифицируемым статинами фактором смертности диализных больных могут быть нарушения сердечного ритма [7, 8].

Попытки альтернативных методов коррекции дислипидемии и предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений у почечных больных предпринимались неоднократно, в частности с применением ПНЖК [9]. При хорошо изученной эффективности омега-3-ПНЖК в отношении предупреждения осложнений у кардиологических больных, в отношении предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у больных с ХБП РКИ проведено относительно немного [10, 11]. Показано, что при всей выраженности как традиционных, так и спе­цифических для диализных пациентов факторов сердечно-сосудистого риска, применение омега-3-ПНЖК приводит к достоверному улучшению липидного спектра у больных с 5-й стадией ХБП в основном за счет снижения гипертриглицеридемии и снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений (табл. 3).

Исследование OPACH, проведенное у пациентов, получающих хронический гемодиализ, продемонстрировало уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий, особенно внезапной смерти, даже без явного влияния на липидный спектр (табл. 4).

Помимо гиполипидемического действия изучены также и другие воздействия ПНЖК. В частности, они значимо снижают частоту тромбозов сосудистого доступа у диализных больных [12, 13]. Кроме того, большой интерес представляет влияние ПНЖК на состояние воспалительного статуса, в частности, за счет уменьшения образования лейкотриенов, играющих не последнюю роль в прогрессировании атеросклероза у этой категории больных. Также сообщается об улучшении состояния проводящей системы сердца и снижении частоты инфарктов на фоне 2-летнего применения ПНЖК [14]. В исследовании CARE прием правастатина 40 мг/с в течение примерно 5 лет приводил к снижению относительного риска и 4% ARR в первичной конечной точке (смерть от ишемической болезни или нефатального инфаркта миокарда) у пациентов с ХБП.

PREVEND IТ, в течение 4 лет исследовавшее (табл. 4) частоту сердечно-сосудистых событий в группах фозиноприла 20 мг/с или плацебо и правастатина 40 мг/с или плацебо, продемонстрировало 13% снижение в первичной конечной точке сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечно-сосудистой заболеваемости в группе правастатина. Это исследование было ограничено необычайно малым количеством сердечно-сосудистых событий в исследуемых группах.

ALERT — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование применения флувастатина 40–80 мг/сут у 2102 реципиентов почечного трансплантата (табл. 4). Продемонстрировано 17% снижение риска (р = 0,139) в комбинированной первичной конечной точке сердечно-сосудистых осложнений без увеличения потери трансплантата или почечной дисфункции. Последующий анализ с использованием сердечной смерти и нефатального ИМ в качестве первичной конечной точки продемонстрировал статистически значимое 35% снижение риска (р = 0,005).

В VA-HIT более 2500 мужчин с ИБС были включены и рандомизированы на гемфиброзил 1200 мг/сут или плацебо. Оно показало 27% снижение относительного риска и 6,3% ARR в отношении смертельных и несмертельных ИМ при приеме этого препарата (табл. 4).

Плейотропные эффекты, с которыми связывают большинство как нефро-, так и кардиопротективных эффектов статинов, предотвращают образование промежуточных продуктов биосинтеза ХС, т. н. изопренов — фарнезилпирофосфата и геранилгеранил пирофосфата, которые участвуют в посттрансляционной модификации ряда белков (G-белок, ядерные ламины, небольшие ГТФ-связывающие белки — Ras, Rho, Rab, Rac, Rap) — регуляторов пролиферации, дифференцировки, митогенеза, апоптоза различных клеток. Статины также ингибируют экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости на макрофагах и клетках сосудистой стенки [15, 16]. Кроме того, статины подавляют синтез важных «провоспалительных» цитокинов, таких как фактор некроза опухоли ФНО-альфа, интерлейкин ИЛ-6, ИЛ-1 и ИЛ-8 [17]. Имеются сообщения и о выраженном снижении уровней С-реактивного белка (СРБ) у больных с первичной гиперлипидемией при назначении аторвастатина [18], комбинации симвастатина и эзетимиба — препарата нового класса селективных ингибиторов абсорбции холестерина, одобренного в США Foоd and Drug Administration (FDA) [19, 20].

Безопасность гиполипидемической терапии при ХБП

Таким образом, статины обладают способностью оказывать влияние на широкий спектр потенциальных патогенетических механизмов не только при атеросклерозе, но и при ХБП и считаются препаратами выбора при гиперлипидемии у больных ХБП. Рекомендуемым K/DOQI guidelines уровнем ЛПОНП у этих пациентов является уровень менее 100 мг/дл (< 2,6 ммоль/л) [21]. Однако некоторые авторы с целью снижения риска ССО рекомендуют и более низкое — менее 70 мг/дл [22].

В клинической практике для этого используют несколько классов статинов (табл. 5 и 6). Статины первой генерации получены в процессе ферментации грибковых производных (ловастатин, симвастатин, правастатин), препараты второй (флювастатин), третьей (церивастатин, аторвастатин) и четвертой (розувастатин, питавастатин) генерации полностью синтетические. Все препараты катаболизируются в печени, хорошая переносимость больше свойственна природным производным (симвастатин, правастатин). Для большинства пациентов с заболеваниями почек 1–2 ХБП применение статинов достаточно безопасно, однако различия в фармакокинетических свойствах делают прием некоторых препаратов, особенно в высоких дозах, довольно рискованным. В частности, из-за опасности развития статининдуцированной миопатии и рабдомиолиза. Наиболее безопасны в этом отношении гидрофильные статины (правастатин и розувастатин), а также статины, не имеющие активных метаболитов (флувастатин, правастатин и питавастатин).

Статины, зарегистрированные в Российской Федерации

Побочные эффекты статинов:

  • боли в животе, запоры, диарея (не требуют прекращения терапии);
  • повышение уровня АСТ и АЛТ (если в 3 раза и более в двух последовательных анализах — лечение прекратить);
  • миопатия (креатинфосфокиназа (КФК) > 5N — лечение прекратить);
  • рабдомиолиз (КФК > 10N, лечение прекратить немедленно!).

Учитывая необходимость приема пациентами с ХБП большого количества препаратов, важную роль играют возможные лекарственные взаимодействия. Важное значение поэтому имеет фармакокинетика препарата. Так, для статинов, метаболизирующихся через систему цитохрома печени Р450 3А4 (CYP3A4) (симвастатин, ловастатин, аторвастатин), может быть опасен одновременный прием препаратов, которые подавляют CYP3A4 (ингибиторы протеазы, циклоспорин, амиодарон, фибраты). В результате повышается концентрация статина в крови и риск миопатии увеличивается. Флувастатин и розувастатин (метаболизируются CYP2C9) и правастатин (метаболизируется в почках) считаются более безопасными для пациентов, особенно принимающих несколько препаратов. Кроме того, фармакокинетика флувастатина не изменяется у пациентов на гемодиализе или на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе.

Не так давно FDA США опубликовал дополнительное предупреждение о том, что симвастатин, ранее считавшийся одним из оптимальных препаратов для ведения больных с ХБП, противопоказан пациентам, получающим гемфиброзил, противогрибковые лекарства, включая итраконазол, кетоконазол, позаконазол; антибиотики, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин; ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон, циклоспорин, даназол. В 2010 г. тем же FDA опубликованы данные о большем риске развития симвастатининдуцированных миопатий у пациентов китайского происхождения и носителей полиморфизма гена SLCO1B1 эффектов. Кроме того, сообщалось, что при общей дозозависимости побочных эффектов статинов у женщин, пожилых пациентов, пациентов с осложненным семейным анамнезом и принимающих несколько лекарственных стредств и испытывающих экстремальные физические нагрузки риск миопатии увеличен.

Существуют и новые дополнительные ограничения в дозах для симвастатина:

  • не более 20 мг для пациентов, принимающих амлодипин и ранолазин;
  • не более 10 мг для пациентов, принимающих амиодарон, верапамил и дилтиазем.

Побочные эффекты со стороны мышц разной выраженности отмечают около 10% пациентов, принимавших статины. В числе предполагаемых механизмов статининдуцированных миопатий:

  • снижение содержания холестерина в мембранах миоцитов, делающее их более чувствительными к травмам;
  • истощение коэнзима Q10 с последующим негативным влиянием на функции митохондрий;
  • уменьшение биодоступности изопреноидов, приводящее к гибели клетки in vitro.

Наиболее частыми локализациями миалгии на фоне приема статинов, не исчезающей даже через 3–4 дня после физической нагрузки, являются мышцы бедер и икр. Кроме болей могут также отмечаться тяжесть, жесткость или мышечные спазмы. Наиболее эффективным алгоритмом, рекомендуемым специалистами, является исследование КФК в группах риска до начала приема с повторными исследованиями уровня фермента через 10 дней, месяц от начала приема и при возникновении мышечного дискомфорта. К счастью, острый некроз скелетных мышц встречается редко, признаком рабдомиолиза и поводом к срочной отмене препарата во избежание повреждения почек служит уровень КФК, в 10 раз выше верхней границы нормы. При этом не следует забывать, что причинами повышения КФК, не связанными с приемом статинов, могут быть интенсивные физические нагрузки, гипотиреоз, алкоголизм, травмы, судороги, употребление кокаина и амфетаминов, дефицит витамина D.

Состояния, которые увеличивают риск развития миозитов и рабдомиолиза при применении статинов:

  • пожилые больные с сочетанной патологией (сахарный диабет и ХПН);
  • хирургические вмешательства (необходима отмена статинов!);
  • недостаточное питание;
  • печеночная недостаточность;
  • избыточное употребление алкоголя;
  • употребление грейпфрутового сока;
  • полипрагмазия.

При необходимости гиполипидемической терапии статинами в этих случаях больные должны находиться под возможно более тщательным наблюдением с контролем ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТП, КФК) не реже одного раза в месяц.

Для снижения риска побочных эффектов у пациентов из перечисленных групп предлагаются альтернирующие режимы приема препаратов (табл. 7), коррекция дефицита витамина D, сочетанное применение с коэнзимом Q10 в дозе 100–200 мг/сут [22].

Что касается наблюдений, показавших появление альбуминурии на фоне приема аторвастатина, установлено, что это происходит из-за дефицита мевалоната, необходимого для нормальной реабсорбции альбумина в проксимальных канальцах и в отношении протеинурических нефропатий этот эффект может оказывать даже нефропротективное действие, уменьшая тубулотоксическое действие протеинурии.

Безопасность производных фиброевой кислоты

Назначение фибратов при ХБП затруднено почечным метаболизмом этой группы препаратов, и достаточно частым для этого класса препаратов является умеренное обратимое повышение уровня креатинина сыворотки крови. Случаи рабдомиолиза чаше связаны с сочетанным приемом статинов и резким повышением концентрации последних за счет нарушения их глюкуронизации (кроме флувастатина). Другой причиной считается снижение выработки простагландинов, оказывающих сосудорасширяющее действие. По разрозненным данным нескольких небольших исследований скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при этом сильно не снижается. Фенофибрат не удаляется при диализе, и при постоянном использовании у пациентов с умеренной ХБП (СКФ < 50 мл/мин/1,73 м2) отмечается снижение темпов его выделения [23]. Этим объясняется осторожное использование фибратов как в начальных, так и в продвинутых стадиях ХБП, с рекомендациями обязательного контроля уровня креатинина и снижения дозы на 75% при снижении СКФ от 15 до 59 мл/мин/1,73 м2 и полной отмены по достижении СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2 и лечении гемодиализом. Для гемфиброзила у больных ХБП с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 рекомендуемой является доза 600 мг (50% снижения) и полная отмена по достижении СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2. Кроме того, существуют данные о возможном действии клофибрата и фенофибрата на уровень гомоцистеинемии и увеличение частоты тромбоэмболических осложнений [24].

Так как статины и фенофибрат независимо связаны с повышенным риском развития миопатии, существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при их сочетании, поэтому в случае тяжелой смешанной гиперлипидемии для оптимальной безопасности фибратов в сочетании со статинами рекомендуется использовать низкие дозы обоих препаратов [25].

Безопасности других гиполипидемических препаратов

Нельзя не сказать о том, что дислипидемия у больных с ХБП часто имеет многофакторное происхождение, при ней могут встречаться и предсуществующие моно- и полигенные первичные семейные расстройства метаболизма ХС и ТГ, что не может не сказываться на ее курабельности. Необходимо также учитывать, что ХБП может осложнять латентный сахарный диабет, алкоголизм, заболевания, связанные с холестазом, гипотиреозом и терапию гипотензивными и иммуносупрессивными препаратами. Гиперлипидемия такого сложного генеза, как правило, требует сочетания гиполипидемических препаратов с различными механизмами действия.

Секвестранты желчных кислот, как правило, безопасны для использования при ХБП из-за низкой системной адсорбции, однако они могут увеличивать уровень ТГ и поэтому противопоказаны при соответствующей категории больных.

Ограниченные данные по эффективности и безопасности применения никотиновой кислоты в ХБП показывают, что 34% препарата выводится почками. В соответствии с K/DOQI [26] снижение СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2, должно сопровождаться снижением дозы на 50%.

Относительно новый препарат эзетимиб безопасен и хорошо переносится в умеренной и тяжелой ХПН и не требует изменения дозировки при снижении СКФ [27].

Кроме того, хорошо зарекомендовали себя комбинации препаратов: эзетимиб/симвастатин и пролонгированного ниацина с симвастатином. Сочетание статинов с секвестрантами жирных кислот ограничено вызываемой последними гипертриглицеридемией, и без того выраженной в продвинутых стадиях ХБП, а также сложностями дозирования препаратов из-за склонности секвестрантов к связыванию лекарств в просвете кишечника.

Омега-3-жирные кислоты безопасно могут быть использованы в комбинации со статинами, т. к. не имеют значимого взаимодействия со статинами и не требуют снижения дозы для нарушения функции почек.

Для лечения смешанной дислипидемии было показано достаточно успешное сочетание статинов с препаратами никотиновой кислоты, сопровождавшееся помимо всего прочего повышением уровня ХС ЛПВП и снижением липопротеина — (а) и ТГ, но применение этих препаратов ограничено из-за плохой переносимости. Рекомендуется уменьшать дозировку никотиновой кислоты на 50% при СКФ < 15 мл/мин на 1,73 м2 [26].

Очень высокий уровень ТГ (> 500 мг/дл) опасен прежде всего возникновением острого панкреатита, для его коррекции оптимальными средствами считаются фибраты самостоятельно или в сочетании с препаратами ПНЖК (табл. 8).

Постоянно растущая заболеваемость ХБП, с присущим этим пациентам повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий и смерти, требуют контроля тяжелых расстройств обмена липопротеинов, свойственных почечной патологии. Статины являются краеугольным камнем терапии для большинства пациентов с ХБП. Применение статинов у этих больных относительно безопасно и перспективно в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений практически для всех категорий больных, за исключением диализных больных. В случае тяжелой гипертриглицеридемии предпочтительнее использование гемфиброзила или омега-3-ПНЖК. При наличии смешанной дислипидемии пациенты ХБП нуждаются в лечении несколькими гиполипидемическими препаратами с учетом безопасности их применения при снижении фильтрационной функции почек (табл. 8).

Литература

  1. Смирнов А. В. Клиническое и прогностическое значение дислипидемий у больных ХГН. Дис. … д.м.н. СПб, 1997. 244 с.
  2. Колина И. Б. Влияние нарушений липидного обмена на течение и прогноз хронического гломерулонефрита с нефротическим синдромом. дисс… к.м.н. М., 2002.
  3. Колина И. Б., Ставровская Е. В, Шилов Е. М. // Materia Мedica. 2003, 37 (1): 31.
  4. Vaziri N. D. Dyslipidemia of chronic renal failure: the nature, mechanisms, and potential consequences // Am J Physiol Ren Physiol. 2005; 290: F262–F272.
  5. Parfrey P. S., Foley R. N., Harnett J. D., Kent G. M., Murray D., Barre P. E. Outcome and risk factors of ischemic heart disease in chronic uremia // Kidney Int. 1996; 49: 1428–1434.
  6. Muntner P., He J., Astor B. C., Folsom A. R., Coresh J. Traditional and nontraditional risk factors predict сoronary heart disease in chronic kidney disease: results from the Atherosclerosis Risk in Communities Study // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 529–538.
  7. Wanner C., Krane V., Marz W. et al. Atorvastatin in patients with Type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis // N. Engl. J. Med. 2005, 353 (3), 238–248.
  8. Fellstrom B. C., Jardine A. G., Schmieder R. E. et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis // N. Engl. J. Med. 2009, 360 (14), 1395–1407.
  9. Jeppe Hagstrup Christensen, Erik Berg Schmidt. N-3 Polyunsaturated Fatty Acids, Lipids and Lipoproteins in End-stage Renal Disease // Clin Lipidology. 2011; 6 (5): 563–576.
  10. Saravanan P., Davidson N. C., Schmidt E. B., Calder P. C. Cardiovascular effects of marine omega-3 fatty acids // Lancet. 2011, 376 (9740), 540–550.
  11. De Caterina R. N-3 fatty acids in cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. 2011, 364 (25), 2439–2450.
  12. Khajehdehi P. Lipid-lowering effect of polyunsaturated fatty acids in hemodialysis patients // J. Ren. Nutr. 2000, 10 (4), 191–195.
  13. Bowden R. G., Wilson R. L., Gentile M., Ounpraseuth S., Moore P., Leutholtz B. C. Effects of omega-3 fatty acid supplementation on vascular access thrombosis in polytetrafluorethylene grafts // J. Ren. Nutr. 2007, 17 (2), 126–131.
  14. Svensson M., Schmidt E. B., Jorgensen K. A., Christensen J. H. N-3 fatty acids as secondary prevention against cardiovascular events in patients who undergo chronic hemodialysis: a randomized, placebo-controlled intervention trial // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1 (4), 780–786.
  15. Kwak B., Mulhaupt F., Myit S., Mach F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator // Nat Med. 2000, Dec; 6: 1399–1402.
  16. Palinski W. Immunomodulation: a new role for statins? // Nature Med. 2000; 12: 1311–1312.
  17. Rosenson R. S., Tangney C. C., Casey L. C. Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin // Lancet. 1999; 353: 983–984.
  18. Krane V., Winkler K., Drechsler C., Lilienthal J., Marz W., Wanner C. Effect of atorvastatin oninflammation and outcome in patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis // Kidney Int. 2008, 74: 1461–1467, 387.
  19. Nutescu E. A., Shapiro N. L. Ezetimibe: A Selective Cholesterol Absorption Inhibitor // Pharmacotherapy. 2003. Vol. 23, № 11. P. 1463–1474.
  20. Sager P. T., Melani L., Lipka L. et al. Effect of coadministration of ezetimib and simvastatin on high-sensitivity C-reative protein // Amer. J. Cardiology. 2003. Vol. 92, № 12. P. 1414–1418.
  21. Herzog C. A. How to manage the renal patient with coronary heart disease: The agony and the ecstasy of opinion-based medicine // J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 2556. Simvastatin for Secondary Prevention of All-Cause Mortality and Major Coronary Events in Patients With Mild Chronic Renal Insufficiency // American Journal of Kidney Diseases, Vol. 4, Issue 3, P. 373–382.
  22. Charles R. Harper, Terry A. Jacobson // Managing Dyslipidemia in Chronic Kidney Disease // J Am Coll Cardiol. 2008; 51 (25): 2375–2384.
  23. Chapman M. J. Pharmacology of fenofibrate // Am J Med. 1987; 83: 21–25.
  24. Westphal S., Dierkes J., Luley C. Effects of fenofibrate and gemfibrozil on plasma homocysteine // Lancet. 2001; 358: 39–40.
  25. Davidson M. H., Armani A., McKenney J. M., Jacobson T. A. Safety considerations with fibrate therapy // Am J Cardiol. 2007; 99: 3–18 C.
  26. K/DOQI clinical practice guidelines for managing dyslipidemia in chronic kidney disease // Am J Kidney Dis. 2003; 41 (S. 3): S1–S237.
  27. Landray M., Baigent C., Leaper C. et al. The second United Kingdom Heart and Renal Protection (UKHARP-II) study: a randomized controlled study of the biochemical safety and efficacy of adding ezetimibe to simvastatin as initial therapy among patients with CKD // Am J Kidney Dis. 2006; 47: 385–395.

И. Б. Колина, кандидат медицинских наук

НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ, Москва


 
Лейкоцитурия в структуре инфекции мочевыводящих путей PDF Печать E-mail

Инфекция мочевыводящих путей (ИМВП) является одним из самых распространенных заболеваний детского возраста вообще и прежде всего в структуре заболеваний органов мочевой системы в частности.

Следует отличать инфекцию мочевыводящих путей и пиелонефрит. Термин ИМВП подразумевает наличие инфекции в мочевых путях (канальцы, лоханка, мочеточник, мочевой пузырь, уретра) [1–5], тогда как термин «пиелонефрит» означает бактериальное поражение, прежде всего интерстициальной ткани, что должно всегда сопровождаться нарушением ее функции [1, 6–8]. При этом инфекция может одновременно поражать и мочевыводящие пути, в частности лоханку и мочевой пузырь [2]. Наличие воспалительного процесса в лоханке практически всегда сопровождается и поражением интерстиция почки, поэтому в настоящее время пиелит как самостоятельное заболевание не рассматривается. Основным критерием диагноза ИМВП является наличие бактериурии, однако не всегда выявление бактериурии свидетельствует о воспалении, что характерно для асимптоматической бактериурии [1–6]. Бактериурия может быть транзиторной, когда не наступает колонизация микроба, а значит, и не возникает воспалительного процесса. Наличие воспалительного процесса определяется клиническими признаками (интоксикация, болевой синдром), параклиническими показателями — ускоренная СОЭ, лейкоцитоз с нейтрофиллезом, повышение концентрации острофазовых белков (СРБ). Эти перечисленные признаки характерны для любого остро протекающего воспалительного процесса. Показателем наличия воспалительного процесса в почках и мочевых путях является лейкоцитурия.

Лейкоцитурия является наиболее часто встречаемым симптомом, обнаруживаемым в анализе мочи. Когда же следует трактовать присутствие лейкоцитов в осадке центрифугированной мочи как патологическую лейкоцитурию? Ответ прост: когда их количество превышает норму. Однако относительно этой нормы нет единого мнения [9, 10]. Целесообразно за норму принять у мальчиков 0–1–2 лейкоцита в поле зрения (п/зр), у девочек — 1–2–3 в п/зр, а при наличии признаков экссудативно-катарального диатеза — до 5–7 в п/зр. Обычно это сочетается с увеличением количества эпителиальных клеток. Несомненно, и большее количество лейкоцитов в осадке мочи может быть не признаком патологии, но это необходимо доказать путем осуществления определенного алгоритма действий (рис.). Повышение количества лейкоцитов в моче должно рассматриваться как патологическое явление. Наличие очень большого количества лейкоцитов, когда они покрывают все поля зрения, характеризуется как пиурия. Если своевременно не обратить внимания на несколько повышенные цифры лейкоцитов, то это может способствовать возникновению ряда осложнений. Стоит задуматься, почему циститы в основном встречаются у девочек и при этом нередко принимают хроническое течение? Да, конечно, этому способствуют анатомические особенности наружных гениталий. Но короткая и широкая уретра у девочек будет способствовать проникновению инфекции в мочевой пузырь, если своевременно не будет выявлена наружная патология, которая некоторое время ярко себя может не проявлять. У мальчиков наличие фимоза и синехий при отсутствии болевого синдрома также может проявляться лишь незначительной лейкоцитурией, которая может ошибочно быть принята за норму, особенно если при повторной сдаче мочи на анализ она нормализуется. Надо иметь в виду, что дети могут какое-то время не обращать внимания на кратковременно возникающие неприятные ощущения во время или после мочеиспускания, на учащенные позывы, и только появление болезненности при мочеиспускании вызовет реакцию у ребенка и привлечет внимание родителей. Однако в то время, когда при небольшом раздражении слизистой наружных гениталий еще нет яркой клиники, количество лейкоцитов в осадке мочи уже повышается. Вот почему обнаружение даже 3–5 лейкоцитов в п/зр требует поначалу рассматривать это не как норму.

Рис. Алгоритм действий врача при выявлении лейкоцитурии

Рис. Алгоритм действий врача при выявлении лейкоцитурии

Лейкоцитурию не всегда удается выявить обычным методом исследования мочевого осадка разовой порции мочи, если она незначительна и возникает в течение суток периодически. Более надежно оценивать лейкоцитурию в моче, собранной за определенное время и с учетом ее количества. Для выявления непостоянной латентно протекающей лейкоцитурии, существуют количественные методы ее определения. К ним относятся проба Аддиса–Каковского и проба Амбурже. Что касается пробы Нечипоренко (точнее, анализа осадка мочи по Нечипоренко), которая часто используется в повседневной практике для выявления скрытой лейкоцитурии, то она для этого непригодна. Поскольку для этого анализа используется разовая порция мочи, как и для обычного анализа, то судить о наличии или отсутствии скрытой лейкоцитурии (как и эритроцитурии) нельзя. Однако осадок мочи, посмотренный по методу Нечипоренко, позволяет более надежно дать количественную оценку содержания форменных элементов, ибо камерный метод их подсчета дает возможность оценить осадок мочи одной цифрой. Это особенно важно при лечении инфекции мочевых путей, так как позволяет более надежно судить об эффективности проводимой терапии.

Одно время большое значение придавалось выявлению особого вида лейкоцитов, названных по имени впервые их описавших авторов клетками Штернгеймера–Мальбина. Их еще называют активными лейкоцитами. При соответствующей окраске обычные неактивные лейкоциты имеют бледно-розовую протоплазму, заполненную темными гранулами, и пурпурно-красное ядро. Другие, так называемые активные лейкоциты имеют почти бесцветную протоплазму, заполненную сероватыми гранулами, совершающими броуновское движение, ядра их бледно-фиолетовые. Размеры этих клеток обычно увеличены. Считалось, что их появление характерно для острого воспалительного процесса в мочевой системе, в частности, для пиелонефрита. В настоящее время появление таких клеток связывают с гипоосмоляльностью мочи, а потому им не придают специфического клинического значения. Однако обнаружение клеток Штернгеймера–Мальбина в значительном количестве (более 10–15%) при отсутствии гипоосмии мочи дает основание рассматривать их как признак воспалительного процесса в мочевой системе.

Причины лейкоцитурии. Лейкоцитурия встречается при различной патологии и не всегда является признаком бактериальной инфекции, особенно когда отсутствуют экстраренальные проявления при изолированном мочевом синдроме, проявляющемся лейкоцитурией (табл.).

Причины лейкоцитурии у детей

При остром течении пиелонефрита и при обострении хронического лейкоцитурия бывает, как правило, значительная и обычно сопровождается умеренной протеинурией, нередко протекая на фоне интоксикации и часто болевого синдрома. При цистите, уретрите, вульвите и баланопостите лейкоцитурия сопровождается нередко дизурией. Стойкая лейкоцитурия наблюдается при поражении мочевых путей микоплазменной, хламидийной, грибковой инфекциями, а также при туберкулезе почек и мочевых путей. При абактериальном интерстициальном нефрите лейкоцитурия обычно сочетается с микро- или макрогематурией и умеренной протеинурией. Лейкоцитурия наблюдается в первые дни при остром гломерулонефрите, а также при обострении хронического гломерулонефрита. Она представлена в значительной мере лимфоцитами, отражая реакцию организма на отложение иммунных комплексов в структурах клубочков. При благоприятном течении заболевания спустя 5–7 дней лейкоцитурия исчезает. Сохранение ее в последующие дни, а тем более нарастание следует расценивать как неблагоприятный фактор в течении заболевания.

В повседневной практике педиатра появление лейкоцитурии чаще всего связывают с ИМВП. Это приводит часто к неоправданному назначению уросептиков. Критерием инфекции в мочевой системе является только обнаружение возбудителя путем посева мочи или взятия мазка из уретры на скрытую инфекцию. Для подтверждения или исключения инфекционной природы лейкоцитурии необходима оценка уроцитограммы. При бактериальной природе лейкоцитурии лейкоциты представлены в основном нейтрофильными клетками (более 70–80%). Неинфекционная лейкоцитурия характеризуется наличием значительного количества клеток лимфо- моноцитарного ряда вплоть до их преобладания над нейтрофилами. Присутствие эозинофилов в мочевом осадке свидетельствует об аллергической природе патологии. Эозинофилурия характерна для острого интерстициального нефрита, установление которой может своевременно помочь в дифференциальной диагностике с острым гломерулонефритом, т. к. клинико-лабораторные данные этих заболеваний могут быть похожи.

В настоящее время диагноз ИМВП ставится довольно широко и, как показывает практика, не всегда обоснованно. Изолированный мочевой синдром, проявляющийся лейкоцитурией, не является достаточным основанием для постановки данного диагноза. Основным критерием, позволяющим поставить данный диагноз, может быть только выявление бактериурии в диагностическом титре. Однако практика показывает, что на сегодняшний день в поликлиниках это исследование либо не проводится, либо моча на посев посылается при начатой антибактериальной терапии. Сама по себе лейкоцитурия не является основанием для применения в лечении уросептика или антибиотика, если отсутствуют симптомы интоксикации или болевой синдром. Необходимо сначала установить причину ее возникновения и только после этого решать вопрос о целесообразности проведения той или иной терапии.

Тактика ведения детей с лейкоцитурией. Прежде всего, необходимо знать в связи с чем сдавался анализ мочи, и если это не дебют лейкоцитурии, то когда и при каких обстоятельствах было отмечено раньше повышенное количество лейкоцитов в моче. Следует также исключить наличие в настоящее время опрелости в области промежности или воспалительных явлений со стороны гениталий, а также выяснить, не было ли ее в прошлом. Важно знать, были или есть сейчас явления дизурии, которые могут быть безболезненными и проявляться лишь учащенными мочеиспусканиями, на которые дети часто не обращают внимание. Необходимо также выяснить, не было ли когда-нибудь подъемов температуры без катаральных явлений, которые могли расцениваться как признак прорезывания зубов или перегрева. Приступая к обследованию ребенка, особенно девочки, врач должен сначала установить, является ли лейкоцитурия наружной или же она обусловлена поражением мочевых путей или пиелонефритом. Для этого необходимо провести 2-стаканную пробу (рис.), которая требует определенного навыка и проводится матерью после соответствующего инструктажа*. При обнаружении повышенного количества лейкоцитов только в первой порции следует взять мазки из вульвы и вагины на микроскопию, а также мазок из уретры на скрытые инфекции. При отягощенном аллергическом анамнезе необходимо сдать мочу на уроцитограмму, а если имеются явления вульвита — вульвоцитограмму. Это позволит исключить уринарный аллергоз. Помимо этого всем детям с лейкоцитурией показано проведение УЗИ почек и мочевого пузыря, а также исследование мочи на бактериурию. Для этого целесообразно сначала провести скрининг-тест на бактериурию (нитритный тест), который позволит получить ответ через 3 часа и при положительном результате сдать мочу на посев с определением микробного числа и чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам.

Итак, обнаружение лейкоцитурии при изолированном мочевом синдроме позволяет обоснованно диагностировать ИМВП только при наличии бактериурии, установленной скрининг-тестом или при посеве мочи. Своевременное выявление патологии со стороны наружных гениталий и рациональное ее лечение будет способствовать предупреждению возникновения циститов у девочек и связанных с ними нейрогенных дисфункций мочевого пузыря.

Литература

  1. Папаян А. В., Эрман М. В., Аничкова И. В. и др. Инфекция органов мочевой системы у детей (этиопатогенез, диагностика и лечение). Пособие для врачей и студентов старших курсов. СПб, 2001. 56 с.
  2. Шулутко Б. И. Инфекция мочевых путей // Нефрология. Современное состояние проблемы. СПб, 2002, с. 447–458.
  3. Летифов Г. М. Лечение и диспансеризация детей, больных неспецифическими инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевой системы. Ростов-на-Дону, 2004. 64 с.
  4. Вялкова А. А. Инфекции мочевой системы у детей: современные принципы лечения / Международная нефрологическая школа Европейской ассоциации педиатров-нефрологов. СПб. 2004, с. 149–161.
  5. Малкоч А. В. Инфекция мочевых путей. В кн.: Практическое руководство по детским болезням. Т. 6: Нефрология детского возраста. Под ред. Таболина В. А., Бельмера С. В., Османова И. М. М., 2005, с. 248–250.
  6. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Мумладзе Э. Б., Гаврюшова Л. П. Диагностика и лечение пиелонефрита у детей. М., 2003. 72 с.
  7. Магомедова М. Н., Руснак Ф. И., Ключников С. О. Пиелонефрит у детей. В кн.: Лекции по педиатрии. Т. 6. Нефрология. Под ред. Демина В. Ф., Ключникова С. О., Руснака Ф. И. и Османова И. М. М., 2006, с. 87–107.
  8. Малкоч А. В., Коваленко А. А. Пиелонефрит. В кн.: Практическое руководство по детским болезням. Т. 6: Нефрология детского возраста. Под ред. Таболина В. А., Бельмера С. В., Османова И. М. М., 2005, с. 250–282.
  9. Ривкин А. М., Папаян А. В. Мочевой синдром. В кн.: Клиническая нефрология детского возраста. Под ред. Папаяна А. В. и Савенковой Н. Д. СПб, 2008, с. 66–76.
  10. Франц М., Хорл У. Наиболее частые ошибки диагностики и ведения инфекции мочевых путей (ИМП) // Нефрология и диализ. 2000, т. 2, № 4.

А. М. Ривкин, кандидат медицинских наук, доцент

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург

* У девочки проба проводится следующим образом: утром девочка не подмывается, ребенок становится над заранее приготовленным тазиком, широко расставив ноги, мама присаживается перед ребенком, держа в руках 2 баночки. Девочка начинает мочиться в 1-ю банку, в которую начнет поступать моча, омывающая наружные пути. Спустя 1–2 секунды выравнивается струя, и мать подставляет вторую банку. Эта банка убирается до того, как начнет ослабевать напряжение струи и начнется обмывание наружных гениталий. Заканчивает мочиться ребенок в тазик. Процесс мочеиспускания должен быть непрерывным, а потому мать и ребенок накануне дня сбора мочи должны 2–3 раза потренироваться, чтобы приспособиться друг к другу. Первая порция мочи направляется на определение только осадка. При этом лаборант должен указать количество доставленной мочи, число лейкоцитов и эритроцитов в п/зр. Вторая порция направляется на общий анализ мочи. При этом важно, чтобы в 1-й порции было не больше 5–7 мл мочи, ибо содержащиеся форменные элементы осадка мочи могут быть разведены мочой.


 
Цинакалцет в лечении вторичного (почечного) гиперпаратиреоза PDF Печать E-mail

Вторичный гиперпаратиреоз (ГПТ) — один из вариантов минерально-костных нарушений, осложняющих течение хронической почечной недостаточности (ХПН) вследствие возникающих уже при небольшом снижении функции почек сдвигов в гомеостазе кальция, фосфора и активной формы витамина D — кальцитриола [1,25(ОН)2D]. Механизмы развития вторичного ГПТ достаточно хорошо известны. Тем не менее, появившаяся за последние годы новая информация о факторе роста фибробластов-23 (ФРФ-23), синтезируемых в остеоцитах, кальцийчувствительных рецепторах и рецепторах витамина D, расположенных на поверхности клеток околощитовидных желез (ОЩЖ), позволили создать современную модель патогенеза вторичного ГПТ [1, 3]. Оказалось, что характерное для ХПН снижение уровня ФРФ-23, обладающего фосфатурическим и регулирующим обмен D-гормона действием, оказывает влияние на кальций-фосфорный гомеостаз. Активация же кальцийчувствительных рецепторов в ответ на гипокальциемию приводит к гиперсекреции паратиреоидного гормона (ПТГ), а активация рецепторов витамина D в ответ на дефицит кальцитриола — к пролиферации ОЩЖ.

По данным различных зарубежных источников вторичный ГПТ встречается у половины-трети всех больных ХПН, получающих диализную терапию. Такая же распространенность вторичного ГПТ имеет место и в отечественных центрах диализа [1, 2, 5, 8].

Традиционная терапия вторичного ГПТ вытекает из его патогенеза и включает следующие мероприятия: а) снижение сывороточной концентрации фосфора путем ограничения поступления фосфора с продуктами питания, выбора адекватной диализной программы и использования фосфатсвязывающих препаратов; б) коррекция гипокальциемии; в) назначение синтетических аналогов D-гормона. Однако у 60% диализных больных перечисленные мероприятия не позволяют полностью нормализовать кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм, а у 30% больных и вовсе в результате узловой трансформации и моноклонального роста ОЩЖ наблюдается резистентность к активным метаболитам D-гормона. Такие больные нуждаются в хирургическом лечении — выполнении субтотальной или тотальной паратиреоидэктомии (ПТЭ), но у части больных вторичный ГПТ рецидивирует [10, 11].

Несколько лет назад был разработан и внедрен в клиническую практику новый препарат для лечения вторичного ГПТ, в том числе и пациентов, которым невозможно выполнение ПТЭ, — цинакалцета гидрохлорид, зарегистрированный в Северной Америке под торговым названием Сенсипар, а в Европе — Мимпара. Цинакалцет — препарат из класса кальцимиметиков, являющийся аллостерическим модулятором кальцийчувствительных рецепторов. Снижая порог реакции этих рецепторов на внеклеточный кальций, препарат непосредственно подавляет секрецию и синтез ПТГ, а также гиперплазию ОЩЖ [9, 12, 14].

Первые клинические испытания и затем длительное наблюдение убедительно продемонстрировали способность цинакалцета снижать уровень ПТГ в крови и параллельно контролировать состояние кальций-фосфорного обмена [9, 13, 15]. Отечественный опыт применения цинакалцета, в силу доступности препарата только в ряде диализных центров, невелик [3, 4, 6, 7].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения препарата цинакалцета гидрохлорида (Мимпара®) для лечения вторичного ГПТ у больных с ХПН, получающих заместительную терапию гемодиализом (ГД) и перитонеальным диализом (ПД).

Материал и методы

Открытое несравнительное исследование проведено с участием 33 диализных больных, страдающих вторичным ГПТ. Подавляющее большинство больных (88%) имели недиабетическую нефропатию; из них 24% — врожденного или наследственного характера (поликистоз почек, аномалии развития мочевой системы). На момент включения в исследование 24 больных получали лечение ГД по стандартной программе (12–15 час/нед, скорость кровотока 250–300 мл/мин) на аппаратах фирмы Fresenius (индекс КТ/V urea 1,4 ± 0,2/сеанс) и 9 — ПД с использованием растворов и комплектующих фирмы Baxter (суммарный КТ/V urea 2,0 ± 0,3/нед). Длительность заместительной почечной терапии колебалась от 0,5 до 24 лет; у 5 больных проведению ГД предшествовал ПД от 2 до 5,5 лет, у 3 — выполнялась трансплантация трупной почки с удовлетворительной функцией трансплантата в течение 2–3 лет; у ПД-больных данный метод был первым и единственным. Содержание кальция в диализирующем растворе у больных, получающих лечение ГД, составляло 1,5 ммоль/л, у больных, получающих лечение ПД, — 1,25 ммоль/л. Продолжительность вторичного ГПТ была несколько лет, 3 больных ранее подверглись ПТЭ. Демографическая и клиническая характеристика наблюдаемых больных представлена в табл. 1.

Стартовая доза цинакалцета равнялась 30 мг/сут (однократный прием). Через 5–7 недель проведено титрование дозы препарата у 21 больного, которая затем устанавливалась в зависимости от плазменной концентрации ПТГ. Минимальную дозу цинакалцета (30 мг/сут) принимали 14 больных, максимальную (90 мг/сут) — 4; длительность приема колебалась от 6 мес до 2 лет. На момент окончания исследования прием цинакалцета продолжают 18 больных, из них 14 — в дозе 30 мг/сут и 4 — в дозе 60 мг/сут. Через различные промежутки времени (0,5–1,5 года) из исследования исключены 15 больных по следующим причинам: успешная трансплантация почки — 5, категорический отказ от приема препарата из-за выраженности побочных эффектов (тошнота с повторными эпизодами рвоты) — 2, перевод в другие центры ГД — 3 и ПТЭ (выполнена или планируется) — 5 больных. Большинство больных в связи с гипокальциемией получали терапию синтетическими аналогами D-гормона (альфакальцидол, кальцитриол 0,5–0,75 мкг/сут) и кальцийсодержащими фосфат-биндерами (карбонат кальция 4–7 г/сут).

У больных, находящихся на лечении ГД, взятие крови осуществляли перед началом сеанса; у больных, находящихся на лечении ПД, — в утренние часы: в сыворотке крови определяли ионизированный кальций на приборе «Ионометр-2» (Германия), альбумин, активность щелочной фосфатазы (ЩФ) (общей), общий кальций, фосфор и магний на многоканальном анализаторе Bayer (США), в плазме — интактный ПТГ радиоиммунологическим методом с использованием наборов ELSA-HGH (Франция). Корригированный на сывороточный альбумин кальций рассчитывали по формуле [NKF K/DOQI]: Сакорр. (ммоль/л) = Саобщий + [(40 — альбумин, г/л) × 0,02]. Исследования проводили каждые 4–6 недель.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакета прикладных программ Statistica (версия 7). Использованы критерий Манна–Уитни (для независимых величин), парный критерий Стьюдента (две зависимые величины) и метод ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы считался равным 0,05. Данные представлены в виде медианы, минимального и максимального значений.

Демографическая и клиническая характеристика больных (медиана, мин./макс.)

Результаты и обсуждения

Показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма на момент включения больных в исследование представлены в табл. 2.

Как следует из таблицы, большинство больных имели тяжелый ГПТ, уже приведший к нарушению костного метаболизма, о чем свидетельствовало повышение активности ЩФ на 48,7% к верхней границе нормы; только у трети больных активность ЩФ находилась в пределах физиологических значений (31–115 ед/л). Сывороточная концентрация общего кальция соответствовала целевому уровню, рекомендуемому как KDOQI, так и KDIGO [10, 11], но при индивидуальном анализе гипокальциемия (1,8–2,0 ммоль/л) регистрировалась у 42% ГД-больных и 33% ПД-больных и двое больных (по одному на каждой модальности диализа) имели сывороточную концентрацию общего кальция в 2,5 ммоль/л. Иная ситуация определялась для сывороточной концентрации фосфора — большинство больных имели гиперфосфатемию, получавшие лечение ПД — тенденцию к более выраженной (без статистической значимости). Повышенное произведение кальция на фосфор установлено у трети ГД-больных и половины ПД-больных (различия статистически недостоверны). Содержание магния в крови колебалось в очень широких пределах и более чем у половины больных (61%) превышало нормальные границы методики определения (0,7–0,98 ммоль/л).

Динамика показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма в процессе лечения цинакалцетом представлена в табл. 3; она была однотипной как у больных, леченных ГД, так и у больных, леченных ПД.

Через 1–2 мес от начала приема цинакалцета содержание ПТГ в плазме крови снизилось более чем на 10% у 31 больного, у 13 из них — в 2 и более раз. Степень снижения плазменной концентрации ПТГ не зависела от исходной. Динамика активности ЩФ была разнонаправленной: у трети больных регистрировалось увеличение активности на 12–33%, у трети — снижение — на 11–42% и у трети — отсутствие динамики (колебания в пределах 10%). Тем не менее прямая корреляционная зависимость между активностью общей ЩФ и уровнем ПТГ сохранилась, но она оказалась менее тесной, чем в начале исследования до приема цинакалцета (r = 0,493, р = 0,005 против r = 0,631, р < 0,001). Снижение сывороточной концентрации кальция и фосфора на 0,2 и более ммоль/л регистрировалось в среднем у половины больных; степень снижения каждого находилась в прямой корреляционной зависимости от исходного уровня (соответственно r = 0,459, p = 0,009 и r = 0,427, p = 0,02), но оказалась независимой между собой. Не установлено также корреляционной зависимости между степенью снижения ПТГ, с одной стороны, и степенью снижения кальция и фосфора и динамикой активности ЩФ, с другой.

В последующие месяцы титрование дозы цинакалцета с использованием мониторинга плазменной концентрации ПТГ позволило поддерживать последнюю в пределах целевых значений у 24 больных. Появилась тенденция к уменьшению активности ЩФ, однако через 6 месяцев лечения у большинства больных она оставалась повышенной и статистической разницы с исходной активностью по-прежнему не обнаруживала. Лишь к концу первого года лечения у больных со стабильно целевым уровнем в крови ПТГ активность ЩФ достигла границ физиологической нормы. Последнее свидетельствует о нормализации костного метаболизма, поскольку активность ЩФ (в том числе и общей) относят к циркулирующим маркерам оборота костной ткани [19]. Сывороточная концентрация кальция у половины больных не достигала нижней границы целевых показателей, несмотря на то, что коррекция суточных доз карбоната кальция и аналогов D-гормона позволила у некоторых больных нормализовать данный показатель. Содержание фосфора в крови оставалось стабильным за исключением нескольких пациентов с тяжелым ГПТ, у которых регистрировалась гиперфосфатемия. Каких-либо закономерностей в динамике сывороточной концентрации магния установить не удалось.

Достижение целевого уровня биомаркеров ГПТ сопровождалось положительной клинической симптоматикой, выражавшейся в уменьшении интенсивности болевого костно-суставного и мышечного синдромов и повышении двигательной активности, а также в отсутствии отрицательной рентгенологической и денситометрической динамики.

В сроки 6–18 мес из исследования были исключены 5 больных с тяжелым течением ГПТ. Динамика показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма этих больных представлено на рис.

Рис. Динамика показателей в крови кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных с тяжелым течением ГПТ

В первые месяцы от начала лечения цинакалцетом регистрировалась удовлетворительная динамика содержания в крови ПТГ и фосфора. Гипокальциемия развилась у 3 больных. В последующие месяцы сывороточная концентрация кальция нормализовалась, а уровень в крови ПТГ и фосфора вернулся к исходным значениям. Троим из них была выполнена ПТЭ (при гистологическом исследовании — диффузно-нодуллярная гиперплазия из главных и онкоцитарных клеток), двоим — планируется. Недостаточная терапевтическая эффективность цинакалцета у наблюдаемых в нашем исследовании пациентов с тяжелым ГПТ может быть связана с несколькими факторами. Среди них — использование относительно невысокой суточной дозы препарата (не более 90 мг/сут, частично из-за плохой переносимости, частично из-за ограниченного обеспечения) и недостаточно длительного срока наблюдения. Влияние гипокальциемии в ходе терапии цинакалцетом на полученные результаты спорно, поскольку она носила кратковременный характер. Тем не менее, коррекция дозы синтетических аналогов D-гормона, а возможно, и изменение концентрации кальция в диализирующем растворе у таких больных, а также более тщательный лабораторный мониторинг позволит избежать гипокальциемии. И, наконец, еще один немаловажный фактор, лимитирующий получение удовлетворительного результата, — это позднее начало лечения при наличии выраженного нарушения костного метаболизма, хотя ряд авторов убедительно показали высокую эффективность цинакалцета и у таких больных [3, 4, 14].

Отдельного внимания заслуживает эффективность цинакалцета в лечении рецидивного после ПТЭ вторичного ГПТ, развитие которого связано с гиперплазией неудаленных ОЩЖ. Это могут быть либо неизмененные (и, следовательно, оставленные), либо отсутствующие (и, следовательно, не найденные) в типичном месте так называемые дополнительные или эктопированные (чаще в вилочковую железу) ОЩЖ [17]. Мы наблюдали двоих таких больных, у которых в послеоперационном периоде вновь развился ГПТ, вследствие неполного объема оперативного вмешательства. Приводим клиническое наблюдение.

Больная Ш., 1972 г. р., инвалид 1-й группы (в прошлом музыкальный работник) страдает сахарным диабетом 1-го типа с 11 лет. Через несколько лет после начала заболевания повторные эпизоды мочевой инфекции; с 1997 г. — протеинурия, с 2002 г. — ХПН. С 29.10.2004 г. заместительная терапия ПД в режиме постоянного амбулаторного перитонеального диализа; объем замещения диализирующего раствора 8–10 л/сут; КТ/V 2,3–2,0/нед; Нb 110–117 г/л (заместительная терапия аналогами эндогенного эритропоэтина); кальций (ионизированный) 1,0–1,1 ммоль/л, кальций (общий) 2,1–2,2 ммоль/л, фосфор 1,8–2,1 ммоль/л, ПТГ 272–546 пг/мл, ЩФ 124–156 ед/л (норма 30–240), гликированный гемоглобин 9,2–9,5%. Прием карбоната кальция и лечение альфакальцидолом в интермиттирующем режиме (из-за гиперфосфатемии).

Признаки прогрессирования вторичного ГПТ с конца 2006 г.: кальций (ионизированный) 1,2 ммоль/л, кальций (общий) 2,4 ммоль/л, фосфор 2,7 ммоль/л, ПТГ 2056 пг/мл, ЩФ 290 ед/л (норма 31–115). При сцинтиграфии (99м Тс-технетрил) ОЩЖ — очаг аномального накопления в правой инфратиреоидной области; при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии шеи и средостения — очаг патологической гиперфиксации радиофармпрепарата определяется ниже нижнего полюса правой доли щитовидной железы.

16.10.2007 г. в связи с неконтролируемым ГПТ выполнена ПТЭ. При ревизии ОЩЖ обнаружена и удалена увеличенная (диаметром более 1 см) правая нижняя ОЩЖ; при дальнейшей ревизии обнаружены гипоплазированные правая верхняя и левая нижняя, которые также удалены. При гистологическом исследовании верифицирована только одна ОЩЖ — правая нижняя ОЩЖ: диффузная главноклеточная гиперплазия с очагами аденоматозной гиперплазии с фолликулоподобными структурами.

Через 2 недели после операции ПТГ 70 пг/мл, ЩФ 145 ед/л (норма 31–115), кальций (ионизированный) 0,8 ммоль/л, кальций (общий) 1,5 ммоль/л, фосфор 1,3 ммоль/л. С середины декабря 2007 г. в связи с неадекватностью ПД по ультрафильтрации переведена на лечение ГД. Через 3 мес после операции ПТГ 120 пг/мл, ЩФ 68 ед/л (норма 31–115), кальций (ионизированный) 0,97 ммоль/л, кальций (общий) 1,9 ммоль/л, фосфор 1,5 ммоль/л. Проводилось лечение карбонатом кальция (7–10 г/сут), альфакальцидолом (2,0–0,5 мкг/сут).

Признаки рецидива вторичного ГПТ с середины 2008 г.: ПТГ 1143 пг/мл, ЩФ 117 ед/л (норма 31–115), кальций (ионизированный) 1,1 ммоль/л, кальций (общий) 2,3 ммоль/л, фосфор 1,5 ммоль/л. При попытке увеличить дозу альфакальцидола до 1,0 мкг/сут развились гиперкальциемии (ионизированный кальций 1,2 ммоль/л, общий кальций 2,4 ммоль/л) и гиперфосфатемии (2,3 ммоль/л), ПТГ увеличился до 1436 пг/мл, ЩФ — до 184 ед/л. Выполнены УЗИ и сцинтиграфия (99м Тс-технетрил) щитовидной железы и ОЩЖ: в месте типичной проекции ОЩЖ образований не выявлено. Рентгенография кистей: признаки ГПТ — изменение костной структуры, субпериостальная резорбция в средних фалангах с радиальной стороны. Обызвествление стенок сосудов в мягких тканях кистей. По сравнению с аналогичным исследованием в 2007 г. — без динамики. При динамической денситометрии отрицательная динамика — увеличение степени остеопороза во всех исследуемых отделах скелета (табл. 4).

Динамика показателей денситометрии больной Ш.

С апреля 2010 г. начата терапия цинакалцетом в начальной дозе 30 мг/сут, через месяц доза препарата увеличена до 60 мг/сут; начиная с 6 мес и до настоящего времени доза цинакалцета составляет 30 мг/сут. Динамика показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма представлена в табл. 5.

Через 1 год при рентгенографии кистей: сохраняется субпериостальная резорбция средних фаланг 2–5 пальцев обеих кистей по медиальной поверхности, несколько менее выраженная по сравнению с исследованием от 2010 г.; при денситометрии: стабилизация и тенденция к увеличению минеральной плотности костной ткани во всех отделах скелета (табл. 4).

Таким образом, у нашей пациентки рецидив вторичного ГПТ развился в результате гиперплазии ОЩЖ, расположенной в атипичном месте и не обнаруженной при ультразвуковом исследовании и радиоизотопной сцинтиграфии области шеи. Повторное оперативное вмешательство, иногда выполняемое при рецидивах ГПТ, у данной пациентки представляется затруднительным. Назначение ей цинакалцета позволило адекватно контролировать секрецию ПТГ и состояние кальций-фосфорного обмена.

Большинство больных оценили переносимость цинакалцета как хорошую, что полностью совпадает с результатами исследований других авторов [4, 6, 9, 15]. Желудочно-кишечные побочные эффекты (тошнота, гастралгии, единичные эпизоды рвоты) регистрировались у 8 (24%) больных: у 4 — преходящего характера и не требовавшие отмены препарата и у 3 — дозозависимого характера и не позволившие увеличить дозу препарата более 90 мг/сут; у двух пациентов причиной прекращения приема препарата через 3 и 6 мес явилась стойкая тошнота с присоединением рвоты при увеличении дозы цинакалцета более 30 мг/сут. Гипокальциемия (в течение нескольких месяцев) без клинических проявлений наблюдалась у 7 (21%) больных.

Ограничения настоящего исследования связаны с небольшой и неоднородной по тяжести и системным проявлениям ГПТ группой пациентов, использованием относительно невысокой суточной дозы цинакалцета, относительно коротким сроком наблюдения за больными с тяжелым ГПТ и ограниченным лекарственным обеспечением.

Заключение

Применение цинакалцета перспективно и безопасно для лечения вторичного ГПТ у больных ХПН, получающих заместительную диализную терапию. Препарат обеспечивает хороший контроль за целевым уровнем ПТГ в крови и нормализацию кальций-фосфорного обмена. Применение цинакалцета оптимально при легком и среднетяжелом течении вторичного ГПТ, поскольку в этом случае гарантированы достижение хорошего результата, минимизация побочных эффектов и меньшая стоимость лечения. Цинакалцет эффективен и у отдельных больных может быть препаратом выбора для лечения рецидивного ГПТ. Включение цинакалцета в комплексную терапию больных с ХПН, получающих заместительную терапию ГД и ПД, будет способствовать улучшению медико-социальной реабилитации и успешной подготовке к трансплантации почки.

Литература

  1. Борисов А. В., Мордик А. И., Борисова Е. В. и др. Паратиреоидная функция и минеральная плотность костной ткани у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на лечении программным гемодиализом // Остеопороз и остеопатии. 2004; 1: 6–10.
  2. Ветчинникова О. Н., Губкина В. А., Ватазин А. В. и др. Варианты течения ренальной остеопатии у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе // Нефрология и диализ. 2007; 4: 427–432.
  3. Волгина Г. В., Балкарова О. В., Штандель В. С., Ловчинский Е. В. Кальцимиметики — новый этап в лечении гиперпаратиреоза // Лечащий Врач. 2011; 3: 1–4.
  4. Егшатян Л., Рожинская Л. Я., Кузнецов И. и др. Цинакалцет при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов, находящихся на гемодиализе // Врач. 2011; 6: 66–70.
  5. Ермоленко В. М., Родионова С. С., Павлов Е. А. и др. Спектр и лечение ренальной остеодистрофии у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (собственные данные и обзор литературы) // Нефрология и диализ. 2004; 2: 164–169.
  6. Молчанова М. С., Петросян Э. К., Панкратенко Т. Е. и др. Опыт применения цинакалцета у детей с хронической болезнью почек V стадии // Клиническая нефрология. 2011; 4: 45–49.
  7. Хорошилов С. Е., Никитин А. В., Очеченко Т. Ю. Опыт лечения тяжелых нарушений фосфорно-кальциевого обмена при терминальной почечной недостаточности с использованием цинакалцета // Лечащий Врач. 2010; 1: 2–7.
  8. Billa V., Zhong A., Bargman J. et al. High prevalence of hyperparathyroidism among peritoneal dialysis patients a review of 176 patients // Perit Dial Int. 2000; 20: 315–321.
  9. Block G. A., Marin K. J., de Francisco A. L. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis // N Engl J Med. 2004; 350: 1516–1525.
  10. National kidney foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease // Am J Kidney Dis. 2003; 42 (Suppl. 3): S1–S202.
  11. Clinical Practice for the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disease (CKD-MBD) // Kidney Int. 2009; 76 (Suppl): 113–120.
  12. Ichii M., Ishimura E., Okuno S. et al. Decreases in Parathyroid Gland Volume after Cinacalcet Treatment in Hemodialysis Patients with Secondary Hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2010; 115: 195–202.
  13. Lindberg J. S., Culleton B. Wong G. et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized double-blind multicenter study // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 800–807.
  14. Meola M., Petrucci I., Barsotti G. Long-term treatment with cinacalcet and conventional therapy reduces parathyroid hyperplasia in severe secondary hyperparathyroidism // Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 982–989.
  15. Moe S. M., Cunningham J., Bommer J. et al. Long term treatment of secondary hyperparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HCl // Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 2186–2193.
  16. Nabeshima Y. Clinical discovery of alpha-Klotho and FGF-23 unveiled new insight into calcium and phosphate homeostasis // Calcium. 2008; 18: 923–934.
  17. Schneider R., Waldmann J., Ramaswamy A. et al. Frequency of Ectopic and Supernumerary Intrathymic Parathyroid Glands in Patients with Renal Hyperparathyroidism: Analysis of 461 Patients Undergoing Initial Parathyroidectomy with Bilateral Cervical Thymectomy // World J Surg. 2011; 35: 1260–1265.
  18. Slatopolsky E., Brown A., Dusso A. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2005; 56 (Suppl. 73): S14–S19.
  19. Urena P., Bernard-Poenaru O., Ostertag A. et al. Bone mineral density, biochemical markers and skeletal fractures in haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 2325–2331.

О. Н. Ветчинникова, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Ватазин, доктор медицинских наук, профессор
Е. Ю. Полякова, кандидат медицинских наук

МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва


 
<< [Первая] < [Предыдущая] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 [Следующая] > [Последняя] >>

Результаты 19 - 27 из 284

Статистика

Посетителей: 637062