Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, являясь малоконтролируемыми инфекциями, стойко занимают ведущее место в структуре детской инфекционной патологии. Они регистрируются ежегодно в РФ в межэпидемический по гриппу период в возрастной группе от 0 до 14 лет на уровне 75 000–85 000 заболеваний на 100 тыс. населения (≥ в 4 раза, чем у взрослых), без тенденции к снижению, а в год пандемии гриппа (2009) до 97 679,0 случаев ОРВИ на 100 тыс. [1].

Эти заболевания могут быть обусловлены различными вирусами (табл. 1) и внутриклеточными возбудителями типа Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae.

Наибольшее число заболевших гриппом или другой ОРВИ наблюдается при появлении в циркуляции нового или значительно измененного возбудителя, что и имело место при пандемии гриппа 2009 г., обусловленной пандемическим реассортантом типа A (H1N1) pdm2009, сочетающим в себе гены вируса гриппа свиней (классического, евроазиатского и североамериканского), птиц и человека [2].

Особенно часто болеют гриппом и ОРВИ дети, составляющие группу риска развития хронических заболеваний носоглотки, бронхов и легких. Число ОРВИ у них составляет 47,1–75,0% всех зарегистрированных заболеваний у детей [3].

Известно, что клинические особенности и тяжесть течения заболеваний, а также частота развития осложнений обусловлены как патогенностью возбудителей и массивностью заражающей дозы, так и состоянием защиты пациентов [4]. Так как выбор эффективных и безопасных химиотерапевтических средств при ОРВИ весьма ограничен, а зарегистрированные препараты имеют возрастные и специ­фически направленные (в основном только против вируса гриппа) рамки, при лечении детей, особенно раннего возраста, желательно использовать средства c полинаправленной, в том числе с иммуннотропной активностью. При этом необходимо учитывать общие принципы иммунотерапии, которыми являются: наличие у препарата иммуномодулирующих свойств, предпочтительно его естественное происхождение, безопасность, безвредность, отсутствие привыкания, побочных и канцерогенных эффектов и желательно наличие клинически доказанной противовирусной или противобактериальной активности [5]. Необходимыми качествами приемлемости препарата является предсказуемость схемы метаболизма и пути выведения из организма, а также совместимость с другими средствами, используемыми в комплексной терапии. Желателен энтеральный путь введения.

К таким лекарственным препаратам можно отнести Изопринозин (инозин пранобекс), синтетический аналог инозина (САИ), являющегося метаболитом пуринового нуклеозида аденозина — наиболее известного представителя пуринов. Аналогично аденозину, инозин обладает иммуномодулирующей активностью. В отличие от аденозина, инозин химически более стоек, поэтому он широко применяется в медицинской практике. Препарат разрешен для лечения гриппа и ОРВИ на территории РФ, в том числе и у детей с 3-летнего возраста (Регистрационное удостоверение П № 15167/01 от 29.04.2011, выданное Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития).

Изопринозин, относящийся к фармакотерапевтической группе «Системное противовирусное средство, код АТХ — J05 AX05», применяется в медицинской практике с 1971 года для лечения клеточно-опосредованных иммунодефицитных состояний, связанных с различными вирусными инфекциями (простой герпес, опоясывающий герпес, цитомегаловирусная инфекция, инфекция Эпштейна–Барр). Как препарат с двойной активностью — противовирусной (доказано экспериментально) и иммуномодулирующей под названием Инозиплекс (Inosiplex) запатентован в США в 1972 году [6]. В 1990 г. был уже зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 70 странах мира под различными торговыми наименованиями: Изопринозин (Isoprinosine), Имуновир (Imunovir®), Вируксан (Viruxan®), Виримун (Virimun®), Делиммун (Delimmun®), Инозиплекс (Inosiplex), Инозин пранобекс (Inosine pranobex), Метизопринол (Methisoprinol), Принозин (Prinosine), Модимунал (Modimunal) и т. д. в двух лекарственных формах (таблетки, сироп), которые используются в качестве иммуномодуляторов с противовирусной активностью. Многочисленными исследованиями было показано, что введение высоких доз препарата (≥ 1500 мг/кг/день), в ≥ 30 раз превосходящих терапевтические (50–100 мг/кг/день), практически не сопровождается какими-либо токсическими эффектами. САИ является безопасным продуктом даже при использовании высоких доз [7].

Изопринозин восстанавливает и усиливает деятельность клеток иммунной системы, стимулирует продукцию антител и образование цитокинов, в том числе и интерферонов, повышает функциональную активность макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и NK-клеток (англ. Natural killer cells (NK cells)), также, как и аденозин, является антиоксидантом [8]. Кроме того, препарат повышает противовирусную резистентность клеток по отношению ко многом вирусам животных и человека (в том числе и к пандемическому вирусу гриппа типа A (H1N1) pdm2009) [9, 10].

Авторами статьи была осуществлена экспертная оценка результатов постмаркетингового клинического исследования эффективности включения Изопринозина в терапию ОРВИ у детей путем обработки карт наблюдения за характером течения заболевания у 2503 пациентов, получавших (2311 детей) или не получавших (группа сравнения 192 человека) данный препарат.

В работе использовался Изопринозин в таблетках по 500 мг. Препарат назначали согласно инструкции по 50 (100) мг/кг массы тела/сутки в 2–3 приема.

Период наблюдения составил 4 месяца. Изучение эффективности Изопринозина проводилось силами 121 врача в 13 городах России, в том числе: в Москве, Нижнем Новгороде, Санкт-Петербурге, Барнауле, Ростове-на-Дону, Новосибирске, Волгограде, Самаре, Дзержинске, Воронеже, Перми, Ярославле, Бердске. В составе исследовательской группы были педиатры, реабилитологи, участковые и подростковые терапевты, аллергологи-иммунологи. Все наблюдаемые пациенты получали лечение в амбулаторных условиях. В представленных картах отражались следующие данные: наличие информированного согласия родителей на участие ребенка в наблюдении, город проживания, возраст, пол, масса тела, дата начала заболевания и начала лечения, продолжительность приема препарата, нозологическая характеристика и клиническая симптоматика гриппа или ОРВИ (выраженность и ее продолжительность), а также продолжительность всего заболевания, сопутствующая патология, особенности терапии, заболеваемость ребенка в течение одного года, предшествующего наблюдению, и его заболеваемость, зарегистрированная в течение последующего периода наблюдения (4 месяца). Ни один ребенок, включенный в наблюдение, впоследствии не был исключен из наблюдения в связи с негативной реакцией пациента или его родителей на участие в исследовании.

Результаты и их обсуждение

Из наблюдавшихся 2311 детей, получивших Изопринозин, преобладали дети школьного возраста (в сравниваемой группе дошкольники). Мальчиков было примерно столько же, сколько и девочек. Примерно каждый второй ребенок среди получавших Изопринозин болел чаще 5 раз в течение года, предшествующего наблюдению, что свидетельствует о сниженном иммунном статусе, в то время как в сравниваемой группе таковых оказалось примерно 23,0% случаев.

У большинства детей, получавших САИ, имел место осложненный преморбидный фон (63,6%), в основном в виде рецидивирующих инфекций ЛОР-органов или органов дыхания, а также другой патологии, вызывающей дисбаланс иммунного статуса пациентов (хронические инфекции, проявления аллергозов (кожные и респираторные), бронхиальной астмы (БА) и т. д. (табл. 2). В ряде случаев у одного и того же ребенка наблюдались несколько нозологических единиц. Подобная закономерность была обнаружена и у детей группы сравнения, кроме частоты рецидивирующих процессов в носоглотке и респираторном тракте, которые отмечались статистически значимо реже.

В обеих наблюдаемых группах у пациентов доминировали проявления назофарингита на фоне тех или иных симптомов интоксикации (лихорадочная реакция, головная боль или миалгия, адинамия, вялость, недомогание, снижение аппетита) (табл. 3). У каждого третьего ребенка, преимущественно у получавших Изопринозин, было выявлено поражение гортани или трахеи, а вовлечение в процесс бронхов наблюдалось достоверно чаще среди пациентов группы сравнения. В 13,03% и 8,9% случаев соответственно развивались поражения ЛОР-органов (в основном синуситы, отиты или их сочетания).

Сравнительный анализ данных, отраженных в амбулаторных картах пациентов, показал, что применение Изопринозина у детей всех возрастных групп, независимо от фона, способствовало сокращению продолжительности практически всех симптомов заболевания: лихорадочной реакции, интоксикации и катаральных проявлений в носоглотке (табл. 4). Имело место сокращение общей продолжительности заболевания, в том числе у лиц с осложненным преморбидным фоном, которая у большинства детей, получавших Изопринозин, не превышала 6–8 дней (63,72% и 70,14% соответственно) в сравнении с детьми контрольной группы (25,0% и 4,2% случаев соответственно). Следует отметить, что продолжительность заболевания ≤ 5 дней наблюдалась только у детей основной группы (20–22% случаев у лиц с неосложненным и осложненным преморбидным фоном соответственно).

В период диспансерного наблюдения за детьми (4 месяца) было проведено изучение возможности применения Изопринозина не только с лечебной, но и с профилактической (оздоровительной) целью, использовав проведение нескольких курсов препарата, причем среди получавших его преимущественно были лица дошкольного возраста (65,6% против 34,4% школьников). Последние ограничивались в основном одним курсом введения Изопринозина.

Если заболеваемость ОРВИ в течение предшествующего года, в том числе и за 4 месяца до применения препарата, среди детей, получавших 1 и 2–3 курса препарата, практически была неотличимой, то различия в частоте их регистрации в зависимости от числа проведенных курсов оказались статистически значимы: за период наблюдения среди детей, получавших как 1, так и 2 курса препарата, ни разу не заболело более 80,0% детей, а среди получивших 3 курса таких было 90,9% детей, т. е. Изопринозин способствует достоверному снижению заболеваемости, по крайней мере, еще в течение 4 месяцев даже после одного курса препарата. Увеличение количества курсов до 3 статистически значимо уменьшает частоту развития ОРВИ (табл. 5).

У преобладающего большинства детей и их родителей какие-либо жалобы на негативные реакции, связанные с препаратом, отсутствовали. Частота выявленных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на введение Изопринозина была невелика. В основном они были представлены тошнотой (3,25%), сухостью кожных покровов (0,74%) и экзантемой аллергического характера (0,13%). Ни в одном случае не появилось необходимости отмены препарата.

Заключение

Показано, что Изопринозин при включении его в терапию гриппа и ОРВИ у детей дошкольного и школьного возраста, в том числе и с отягощенным преморбидным фоном, обладает доказанной лечебной эффективностью, способствуя статистически значимому сокращению продолжительности симптомов (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке) и, соответственно, всего заболевания в целом. При применении Изопринозина в 20–22% случаев общая продолжительность заболевания составляет менее пяти дней. Препарат блокирует размножение всех респираторных вирусов и способствует быстрому выведению их из организма, снижая интоксикацию и облегчая состояние ребенка. Применение Изопринозина практически не сопровождается развитием нежелательных явлений.

Изопринозин может назначаться детям не только с лечебной, но и с профилактической (оздоровительной) целью, что способствует снижению заболеваемости ОРВИ у 81,0–90,9% получавших препарат.

Преимуществом Изопринозина является его двойное действие — прямое противовирусное и иммуномодулирующее, которое реализуется уже к концу первых суток приема препарата. При этом Изопринозин не влияет на развитие и функции здоровых клеток (отсутствие токсического эффекта), что обеспечивает безопасность препарата при сохранении его высокой эффективности. Это наиболее важный критерий при выборе лекарственного средства в педиатрической практике.

Литература

1. Инфекционная заболеваемость в РФ за 2011 год // Детские инфекции. 2012. Т. 12. № 1. С. 3
2. Еропкин М. Ю., Даниленко Д. М., Коновалова Н. И. и др. Выделение и антигенная характеристика вирусов гриппа, циркулировавших в эпидемические сезоны 2009–2011 гг. В кн.: Грипп: эпидемиология, профилактика и лечение. Сб. статей и тезисов. СПб, 2011. С. 37–41.
3. Балева Л. С. и др. Современные подходы к лечению и реабилитации часто болеющих детей. Медицинская технология. М., 2006, 46 с.
4. Осидак Л. В., Дриневский В. П., Цыбалова Л. М. и др. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей. 2-е изд., доп. СПб: 2010, 213 с.
5. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 1. С. 9–16.
6. Gordon P., Brown E. R. The antiviral activity of Isoprinosine // Can. J. Microbiol. 1972. 18. P. 1463–1470.
7. Speirs C. J. Isoprinosine tablets: Pharmacotoxicological Expert Report. Newport, 2001. Dublin. 39 c.
8. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A. et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex // Pol. Merkur Lekarski. 2005. Vol. 19 (111). P. 379–382.
9. Осидак Л. В., Зарубаев В. В., Образцова Е. В., Дриневский В. П. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей // Детские инфекции. 2008. № 4. С. 35–41.
10. Еропкин М. Ю. Изучение противовирусной активности препарата «Изопринозин» in vitro в отношении вируса «свиного гриппа» [штамм A/California/07/09 (H1N1)swn] (отчет). СПб, 2009. 6 с.

Л. В. Осидак, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Образцова, кандидат медицинских наук

ФГБУ НИИ гриппа Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

Внимание к лицевым болям на протяжении многих десятилетий характерно не только неврологам, но и врачам общей практики, в частности семейным врачам. Все в настоящее время известные группы заболеваний и их клинические проявления в орофациальной области объединены в единую науку под названием «Нейростоматология» [5]. Нейростоматологические заболевания — группа клинически разнородных состояний, во многом объединяемых патологическим характером функционирования механизмов ноцицепции. Боль при этом превращается в системное страдание, действующее как активный психотравмирующий фактор, нередко ведущий к появлению у пациентов различных психических нарушений преимущественно неврозоподобного регистра.

Хроническая боль в неврологической практике — состояние значительно более актуальное. Международная ассоциация по изучению боли рассматривает хроническую боль как «…боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления» [1]. На практике это может занимать несколько недель или больше шести месяцев. К хроническим болям можно отнести и повторяющиеся болевые состояния (невралгии, головные боли различного генеза и др.). Дело, однако, заключается не столько во временных различиях, сколько в качественно различающихся нейрофизиологических, психологических и клинических особенностях. Главное в том, что острая боль всегда симптом, а хроническая боль может становиться по существу самостоятельной болезнью. Понятно, что и терапевтическая тактика при устранении острой и хронической боли имеет существенные особенности. Хроническая боль в своей патофизиологической основе может иметь патологический процесс в соматической сфере и/или первичную, или вторичную дисфункцию периферической или центральной нервной системы, она также может быть вызвана психологическими факторами [2, 6].

Механизмы хронической боли в зависимости от преимущественной роли в ее генезе разных отделов нервной системы разделяют на периферические, центральные, сочетанные периферические, центральные и психологические. Под периферическими механизмами имеется в виду постоянное раздражение ноцицепторов внутренних органов, сосудов, костно-мышечной системы, самих нервов (ноцицепторы nervi nervorum) и др. Как синоним периферических болей используется термин «ноцицептивная боль». Периферический и центральный механизмы наряду с участием периферического компонента предполагают связанную с ним (и/или им обусловленную) дисфункцию центральных ноцицептивных и антиноцицептивных систем спинального и церебрального уровня. При этом длительно продолжающаяся боль периферического происхождения может быть причиной дисфункции центральных механизмов, что обусловливает необходимость максимально эффективного устранения периферической боли [3, 8].

Боли в области лица (прозопалгии) — не только актуальная, но и социально значимая проблема в современной медицине. Нейростоматологи пытаются определить оптимальные лечебно-диагностические и реабилитационные схемы терапии больных с пароксизмальными прозопалгиями. При этом для достижения максимального клинического эффекта необходимо подобрать комбинацию медикаментозных и немедикаментозных средств, наиболее подходящую конкретному больному. Многообразие факторов, вызывающих лицевые боли, и многовариантность их клинических проявлений послужили основанием для создания многочисленных классификаций прозопалгий. Порой лицевые боли содержат вегетативный компонент (нечеткость локализации, жгучий оттенок), который может сопутствовать соматической боли или является ведущим в клинической картине. Значительные экономические потери общества от заболеваемости пароксизмальными прозопалгиями, в частности тригеминальной невралгией (ТН), трудности их адекватной диагностики, терапии и профилактики обусловливают не только клиническую, организационно-медицинскую, но и социально-экономическую значимость проблемы.

Прозопалгии могут быть обусловлены патологией нервной системы, ЛОР-органов, глаз, зубочелюстной системы и т. д. Поэтому лечение таких пациентов является совместным процессом врачей разных специальностей, прежде всего неврологов, нейрохирургов и стоматологов.

Прозопалгия является одной из наиболее часто встречаемых форм болевых синдромов краниофациальной области. Эта особо интенсивная, жесточайшая боль, приносящая тяжкие страдания больным, нередко становится причиной временной или постоянной потери трудоспособности, а в отдельных случаях и суицидальных поступков.

Значительная распространенность прозопалгий, сложность и стойкость нарушения функций, сопровождающихся порой длительной утратой трудоспособности, ставят проблему реабилитации в неврологии в ранг важнейших медико-социальных проблем жизни [11].

Общие принципы лечения боли предусматривают клиническую оценку состояния нейрофизиологических и психологических компонентов ноцицептивной и антиноцицептивной систем и воздействие на все уровни организации этой системы.

Клинические наблюдения за пациентами, страдающими лицевой болью, которые мы проводим совместно с кафедрой нервных болезней стоматологического факультета МГМСУ, расположенной на базе ГКБ № 50, уже на протяжении более двух десятков лет и накопленный нами опыт в этой области позволяют эффективно диагностировать и лечить различные виды неврологических расстройств в области лица:

• невралгию тройничного нерва (НТН) (в т. ч. при демиелинизирующих заболеваниях);
• миофасциальные боли в лице;
• атипичную лицевую боль;
• постгерпетическую невропатию тройничного нерва;
• синдром Рамзая–Ханта различного генеза;
• вегетативные прозопалгии;
• невропатии лицевого нерва.

Основное внимание уделяется при этом поиску новых терапевтических походов и реабилитационной терапии пациентов с теми или иными патологиями орофациальной области. Имеющийся на сегодня опыт доказал необходимость обследования и лечения больных с острыми и особенно хроническими болями в специализированных центрах стационарного или амбулаторного типа [9].

Наиболее частой причиной лицевой боли является поражение тройничного нерва.

Терминальная невралгия (классическая тригеминальная невралгия, симптоматическая тригеминальная невралгия) — хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с ремиссиями и обострениями, характеризующееся чрезвычайно интенсивной, стреляющей болью в зонах иннервации 3-й, 2-й и, крайне редко, 1-й ветвей тройничного нерва, с преобладанием правой стороны лица. Синонимы НТН — «болевой тик», «болезнь Фотергилла».

Эпидемиологические данные

С 1980-х годов и до последнего времени частота ТН составляла 4,5% на 100 тыс. населения, распространенность — 0,01%, а пик заболеваемости приходился на возрастную группу 50–60 лет. По данным недавних крупных исследований (6800 пациентов в Великобритании, 8268 — в центрах по оказанию первичной медицинской помощи в европейских странах), заболеваемость ТН составила 26,8 на 100 тыс. населения в год, она выше у женщин; пик заболеваемости приходится на 45–59 лет.

Согласно результатам исследований, проведенных во Франции, Германии, Италии, Нидерландах, Испании и Великобритании, средний возраст начала заболевания — 62 года, возраст 46% пациентов — более 65 лет. Среди больных существенно больше женщин (67%). Свыше 50% пациентов сообщили, что больны более 3 лет. У 2/3 пациентов интенсивность болевого синдрома варьировала от умеренной до сильной. Более 94% указали на слабую эффективность обезболивающих препаратов [6]. Встречались случаи как спорадического возникновения невралгии тройничного нерва, так и тенденция к наследственному проявлению заболевания. Международное общество головной боли (International Headache Society) (евро-американская гид-линия) выделяет:

• классическую ТН (без видимой причины, кроме вазоневрального конфликта);
• симптоматическую ТН (боль не отличается от таковой при классической ТН, но вызвана, очевидно, структурными поражениями, кроме вазоневрального конфликта).

Около 15% всех причин ТН являются вторичными по отношению к основным (опухоли, рассеянный склероз).

Теория патогенеза ТН такова. Компрессия корешка тригеминального нерва нарушает аксоток, приводит к накоплению патотрофогенов, активации аутоиммунных процессов и обусловливает очаговую демиелинизацию. Под влиянием длительной патологической импульсации с периферии в спинномозговом ядре тройничного нерва формируется «фокус», подобный эпилептическому, — генератор патологически усиленного возбуждения (ГПУВ), существование которого уже не зависит от афферентной импульсации. Импульсы от триггерных точек поступают к ведущим нейронам генератора и вызывают его облегченную активацию. ГПУВ активирует ретикулярные, мезенцефальные образования, ядра таламуса, кору головного мозга, вовлекает в процессе лимбическую систему, формируя таким образом патологическую алгогенную систему [12].

Общепринятая тактика ведения больных с ТН

В целом вопросы ведения больных с обострениями ТН достаточно ясны. Очень важен при этом консенсус многих специалистов по лицевой боли в отношении терапии ТН. К выбору базисного средства следует подходить строго индивидуально, учитывая предпочтения пациента. Лечение обострения ТН должно проводиться с использованием всех возможных средств, включая как медикаментозную терапию, так и физиолечение, иглорефлексотерапию (ИРТ), биофизические методики (электросудорожная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция). Эффективны также антигомотоксическая терапия, местные аппликации с димексидом. В случае выраженного болевого синдрома и неэффективности приведенного комплексного подхода к терапии экзацербации ТН необходимо пересмотреть правильность диагноза НТН или решить вопрос о нейрохирургическом пособии.

Типичный развернутый тригеминальный приступ не представляет трудностей для диагностики, при этом основными признаками заболевания являются;

1. Боль в лице пароксизмального, чрезвычайно жестокого, стреляющего характера, сравниваемая пациентами с разрядами электрического тока.
2. Болевой пароксизм никогда не превышает 2 минут и продолжается в пределах 10–15 секунд.
3. Между двумя отдельными алгическими приступами есть светлый безболевой промежуток (рефрактерный период), длительность которого зависит от выраженности обострения.
4. Болевой рисунок в период экзацербации в пределах иннервационных тригеминальных территорий имеет определенное, существенно не меняющееся на протяжении многих лет заболевания направление.
5. Болевой пароксизм всегда имеет определенную протяженность — боль исходит из одного участка лица и достигает другого.
6. Наличие триггерных (trigger — «курок») зон, гиперсенситивных участков на коже лица и в полости рта, слабое раздражение которых вызывает типичный пароксизм. Наиболее частое расположение триггерных зон — носогубный треугольник и альвеолярный отросток.
7. Наличие триггерных факторов — действий или условий, при которых возникают типичные болевые пароксизмы. Чаще всего такими факторами являются умывание, чистка зубов, жевание, разговор.
8. Типичное болевое поведение. Как правило, во время отдельного болевого пароксизма больные не плачут, не кричат, не двигаются, а замирают в той позе, в которой их застиг приступ. Иногда пациенты растирают зону боли или совершают чмокающие движения.

Пароксизмальная лицевая боль при рассеянном склерозе (наблюдается в пределах 5%) может служить примером симптоматической тригеминальной невралгии, которая клинически не отличается от идиопатической формы этого заболевания, кроме более молодого возраста и типичных признаков основного заболевания.

Назоцилиарная невралгия представляет собой редкое расстройство, при котором прикосновение к наружной поверхности ноздри с одной стороны вызывает колющую боль с иррадиацией в центральную область лба.

Супраорбитальная невралгия является редкой формой краниальной невралгии. Диагностическими критериями являются боли пароксизмального или постоянного характера в области супраорбитальной выемки и медиальной части лба, т. е. в зоне иннервации супраорбитального нерва. Кроме того, имеется болезненность при пальпации над нервом в области супраорбитальной выемки.

Постгерпетическая невралгия является невральной патологией (офтальмический herpes zoster) после перенесенной вирусной инфекции.

Поражение тригеминального ганглия возникает у 15% пациентов с опоясывающим герпесом; у 80% из них отмечается вовлечение зрительной ветви. В отличие от типичной невралгии тройничного нерва боль обычно локализуется в зоне иннервации 1-й ветви тройничного нерва, что объясняется наименее выраженной, по сравнению с другими ветвями, миелинизацией этой ветви. Отличительные черты постгерпетической тригеминальной невралгии — сенсорные дефицитарные расстройства в зоне офтальмического подразделения тройничного нерва, ввиду чего это заболевание правильнее было бы назвать «невропатией». Заболевание возникает на шестом или более поздних десятилетиях жизни. Кожа лба у таких больных покрыта депегментированными рубцами после перенесенных герпетических высыпаний. Сенсопатические нарушения характеризуются в первую очередь постоянным зудом, жжением и в меньшей степени болью, на фоне которых возникают единичные малоинтенсивные прострелы, обычно провоцируемые соприкосновением ресниц или касанием кожи лба на стороне поражения.

Обычно постгерпетическая невралгия в диагностическом плане не представляет особых трудностей — наличие соответствующего анамнеза, гипер- или депигментация в области лба, аллодиния, зуд и жжение.

Постгерпетические невралгии отличаются упорным и длительным течением, особенно у лиц пожилого и старческого возраста при наличии у них хронической недостаточности мозгового кровообращения в результате атеросклероза мозговых сосудов.

Синдром Рамзая–Ханта представляет собой высыпания на барабанной перепонке, в наружном слуховом проходе, на ушной раковине, мягком небе, небных миндалинах, гиперестезия козелка, слухового прохода, расстройства слуха, слюноотделения, боли умеренные в глубине наружного слухового прохода с ретроаурикулярной иррадиацией, парез лицевого нерва (чаще умеренный, с хорошим восстановлением). Подобно постгерпетической невралгии отличается достаточно стойким болевым синдромом, особенно в пожилом возрасте.

Миофасциальный болевой синдром лица является результатом стрессовых ситуаций (90% случаев), вмешательств на челюстно-лицевой системе (исправление прикуса, удаление зубов, протезирование и т. д.). Клинически проявляется жалобами на региональную боль в области напряженной мышцы. При этом пальпируется «тугой» тяж пораженной мышцы, имеется участок повышенной чувствительности в области «тугого» тяжа, характерен паттерн отраженной боли или чувствительных расстройств; ограничение объема движений в височно-нижнечелюстном суставе [10].

Терапии пароксизмальных лицевых болей посвящено много публикаций, причем в подавляющем их большинстве в качестве главного подхода к лечению предлагается консервативный. Лечение прозопалгий подразумевает применение комплексного лечения с использованием достаточно широкого спектра препаратов: антиконвульсантов, средств, улучшающих реологические свойства крови, витамины, седативные средства и т. п.

Фармакологический алгоритм лечения хронической боли облигатно включает антидепрессанты, среди которых наибольшее распространение получил неселективный ингибитор обратного захвата серотонина — амитриптилин, используемый в таблетированном виде в дозе 75 мг/сут. Однако жидкие формы амитриптилина также способствуют купированию болевого пароксизма при вегетативных прозопалгиях, тригеминальной невралгии как при внутримышечном, так и при внутривенном введении. Стандартная терапия тригеминальной невралгии включает в себя не только базовые препараты — карбамазепин и его производные, антидепрессанты, но и дополнительные, к которым относятся седативные средства, витамины группы В, сосудорасширяющие препараты, физиолечение, биологические методы (электросудорожная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция) и так далее.

Место в терапии антиконвульсантов и значение их применения

Карбамазепин является производным иминостильбена. Уже более 30 лет это практически единственный препарат, эффективный при классической форме ТН. Механизм его противоболевого действия при пароксизмальных прозопалгиях рассматривают в рамках «натриевой теории»: карбамазепин оказывает ингибирующее действие на потенциалзависимые натриевые каналы, значительное количество которых появляется в демиелинизированных участках корешка тройничного нерва, подвергшегося компрессии. При этом ограничивается распространение высокочастотных разрядов болевых импульсов по корешку, угнетается передача этих сигналов в ядро спинального тракта тройничного нерва в стволе мозга. Кроме того, имеются данные о тормозящем влиянии этого препарата на глутаматергическую систему гиппокампа. Однако карбамазепин дает некоторое число негативных эффектов (особенно если он применяется в максимальных дозах), обусловленных метаболитом карбамазепина (эпоксидом), который является достаточно активным и токсичным соединением. К негативным эффектам относятся сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, изменения крови и др. Это стимулировало поиск лекарственных средств с такой же клинической результативностью, но с минимумом негативных явлений и возможностью сокращения кратности приема лекарства. Одно из таких лекарственных средств — пролонгированная форма карбамазепина — Карбалепсин ретард (200 и 400 мг).

В серии исследований нами проведена оценка комплексной терапии больных ТН в период экзацербации пролонгированной формой карбамазепина — Карбалепсином ретард. Объектом исследования явились 12 больных с ТН (8 женщин и 4 мужчин), средний возраст — 64,3 года, средняя длительность заболевания — 9,2 года. Период обострения в среднем составил 1,5 мес. Все больные поступили в неврологический стационар в период экзацербации ТН. Средняя интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) — 7,86 балла. Критерии включения в исследование: стойкость болевого синдрома, применение больными исключительно карбамазепина как предпочтительного средства базисной терапии. Интенсивность болевого синдрома по шкале ВАШ оценивали через 2 ч после каждого приема препарата. Пациенты были разделены на две группы по 6 человек: больные 1-й группы (2 мужчин, 4 женщины) принимали в качестве базисного препарата карбамазепин 3 раза в сутки, суточная доза 1000 мг, 2-й (5 женщин, 1 мужчина) — Карбалепсин ретард в дозе 2–3 таблетки в сутки. Наряду с базисной терапией больные получали физиотерапию, ИРТ. На фоне приема карбамазепина в максимальных дозах у 3 пациентов 1-й группы возникли умеренно выраженные нежелательные побочные явления: головокружение, атаксия, сонливость, что не потребовало отмены препарата; во 2-й группе нежелательных побочных явлений не отмечено.

Группы практически не различались по возрасту, длительности заболевания, текущего обострения, выраженности болевого синдрома. Препараты больные принимали в течение 14 дней. Плацебо-контроль в исследовании не предусматривался, однако проводилось сравнение экспериментальной выборки с группами пациентов, принимавших другие антиконвульсанты (Финлепсин, Тегретол, Трилептал, Дифенин).

По данным качественной и количественной оценки эффективности терапии, у большинства пациентов (> 75%) стационарное лечение дало больший эффект, чем попытки самостоятельного управления болевым синдромом на догоспитальном этапе. Больные получили возможность умываться, бриться, разговаривать, чистить зубы. При этом не отмечено значительного ухудшения соматического статуса, связанного с приемом препаратов. С целью объективизации результатов наблюдения их сравнивали с данными оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Тестирование через 2 ч после каждого приема препаратов показало, что уровень боли в каждой группе снизился в среднем на 3,35 балла к окончанию курса терапии.

Анализ всей изученной выборки пациентов показал, что при сочетании антиконвульсантов как короткого, так и пролонгированного действия с ИРТ, физиолечением, антигомотоксической терапией достигается аддитивный эффект. Полученные нами данные свидетельствуют в пользу такого комплексного подхода. У наших больных достигнут практически равнозначный эффект от использования антиконвульсантов короткого и пролонгированного действия, подтвержденный результатами ВАШ. Тем не менее мы считаем, что замена карбамазепина на Карбалепсин ретард должна производиться с самого начала терапии. Гипонатриемии мы не наблюдали ни у одного пациента. Назначение пролонгированной формы карбамазепина особенно важно при НТН, так как это позволяет «перекрыть» ночной интервал без дополнительных приемов препарата и развития приступов боли до 1-го утреннего приема; кроме того, в течение дня больной принимает препарат 2 раза вместо 4 и более.

Наши выводы подтверждаются данными и других исследователей. Исходя из принципа рациональной фармакотерапии, в настоящее время рекомендуется назначение препарата 2–3 разных классов; если боль недостаточно ослабевает на фоне приема препаратов 1-го ряда, добавляют препараты 2-й линии (например, Баклосан). Это позволяет повысить эффективность лечения при меньших дозах лекарственных средств и снизить риск развития побочных явлений.

Таким образом, проведенное исследование показало эффективность Карбалепсина ретард в дозе 400 мг при консервативном лечении классической ТН. Указанный антиконвульсант практически не вызывает нежелательных побочных явлений.

В число нейропсихореабилитационных мероприятий следует включать назначение медикаментозных средств, направленных на улучшение проводимости нерва, снижение мышечного тонуса, нормализацию кровообращения в мышцах, в сочетании с тренировкой методом электромиографической обратной связи, обучение больных приемам постизометрической релаксации мимических мышц, создание оптимального режима деятельности мимических мышц и психологической адаптации больного к своему дефекту.

Целью реабилитации больных с хроническими болевыми синдромами в области лица является прерывание «спирали боли» одновременно на нескольких участках. В комплекс реабилитационных мероприятий входят:

1. Этиологическое и патогенетическое лечение в тех случаях, когда удается выяснить причину развития болевого синдрома.
2. Обезболивающая терапия, целью которой является ограничение поступления болевых импульсов из зон повреждения и блокирование систем, проводящих болевую импульсацию.

Методы обезболивания. Местное воздействие с помощью мазей и гелей, нестероидных противовоспалительных средств, аналгетики, лечебные блокады, обезболивающая электроимпульсная терапия (диадинамические токи, синусоидально-модулированные токи, чрескожная электрическая стимуляция нервов, электрофорез), магнитотерапия.

Вазоактивная терапия. Вазоактивная терапия позволяет улучшить кровообращение пораженных органов. Наиболее эффективны препараты, улучшающие микроциркуляцию (пентоксифиллин, Эуфиллин, никотиновая кислота).

Миорелаксирующая терапия:

• прием миорелаксантов (тизанидин, Мидокалм, баклофен);
• инъекции ботокса;
• миорелаксирующая физиотерапия (теплолечение, криотерапия);
• постизометрическая релаксация;
• массаж.

Повышение порога восприятия боли (улучшение состояния антиноцицептивной системы):

• прием некоторых антиконвульсантов (карбамазепин, Карбалепсин ретард, габапентин и т. п.);
• иглорефлексотерапия;
• транскраниальная электростимуляция;
• электросудорожная терапия.

Психотропная терапия. Психотропная терапия проводится с целью снижения уровня тревоги и депрессии и включает в себя:

• антидепрессанты;
• транквилизаторы;
• лечебную физкультуру, повышающую активность и настроение больного;
• психотерапию.

Психотерапия должна быть направлена на устранение внутренних и межличностных психических конфликтов, мобилизацию возможностей больного, изменение привычного «болевого поведения».

В связи с большим разнообразием видов и механизмов болей, даже при аналогичном основном заболевании, реально существует необходимость участия в их диагностике и лечении различных специалистов — неврологов, клинических электрофизиологов, физиотерапевтов и др. Только комплексный междисциплинарный подход к изучению теоретических и клинических проблем боли может решить назревшую задачу нашего времени — избавление людей от страданий, связанных с болью.

Литература

1. Болезни нервной системы: Рук-во для врачей. Под ред. Н. Н. Яхно, Д. Р. Штульмана. М.: Медицина, 2001; т. 1: 113–122; т. 2: 277–278; 279–292.
2. Грачев Ю. В. Диагностика лицевых болей (прозопалгий). Лекция // Боль. 2006; 1 (10): 2–10.
3. Ерохина Л. Г. Лицевые боли (Невралгия тройничного нерва и другие формы прозопалгий). М.: Медицина, 1973.
4. Карлов В. А. Неврология лица. М.: Медицина, 1991: 240–261.
5. Назаров В. М., Трошин В. Д., Степанченко А. В. Нейростоматология. М., 2008.
6. Решетняк В. К., Мейзеров Е. Е., Королева М. В., Грачев Ю. В. Нарушения центральных механизмов афферентации при невралгии тройничного нерва // Боль. 2004; 3 (4): 20–26.
7. Хватова В. А. Диагностика и лечение артрозов височно-нижнечелюстного сустава, обусловленных нарушением функциональной окклюзии // Стоматология. 1985, № 6.
8. Шмырев В. И., Рыбаков А. С. Современная концепция патогенеза тригеминальной невралгии // Неврология и психиатрия. 2006; 3: 64–74.
9. Шаров М. Н., Фищенко О. Н., Савушкин А. Н. Нейрореабилитационные мероприятия у больных с хроническими болевыми синдромами краниофациальной области // Лечащий Врач. 2010, № 5, с. 77–80.
10. Шаров М. Н., Степанченко А. В., Болонкина Г. Д., Фищенко О. Н. Миофасциальный болевой синдром лица // Лечащий Врач. 2008, № 5, с. 30–32.
11. Bonicas management of pain. Ed. J. D. Loeser. Third edition. 2001; Cranial neuralgia: 855–866.
12. Dworkin R. H., Backonja M., Rowbotham M. C. Advances in neuropathic pain. Diagnosis, mechanisms and tritment recommendations // Arch. Neurol. 2003; 60: 1524–1534.

М. Н. Шаров*, доктор медицинских наук, профессор
О. Н. Фищенко*, кандидат медицинских наук
М. Ю. Максимова*, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Шестель**, кандидат медицинских наук

*ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздравсоцразвития России, Москва
**Центр диагностики и лечения головной боли ОКДЦ, Ростов-на-Дону

Крапивница — это кожное заболевание, часто сопровождающееся зудом и проявляющееся эритематозными (красными, розовыми), безболезненными, волдырными высыпаниями, которые исчезают в течение 24 часов и оставляют после себя чистую кожу [1]. Она относится к 20 самым распространенным болезням кожи, и с ней сталкиваются не только аллергологи и дерматологи, но и терапевты, педиатры и врачи других специальностей.

В зависимости от длительности крапивницу принято делить на две формы: острую (ОК) и хроническую (ХК). Для последней характерны ежедневные или частые симптомы (волдырные высыпания, зуд, ангиоотек (АО)) в течение 6 нед и более [1, 2]. В течение жизни 0,5–1% всей популяции людей страдает ХК. При этом если ОК обычно связана с действием экзогенных факторов и аллергенов (пища, лекарства, укусы насекомых и т. д.), то причиной хронической во многих случаях является другое заболевание или состояние (например, ревматоидный артрит, инфекция и др.) и крапивница выступает лишь «симптомом» этого заболевания или ее причина вообще не выявляется (хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)). При этом диагностика первичной причины ХК зачастую вызывает определенные затруднения не только у терапевтов, но даже у некоторых узких специалистов (аллергологов, дерматологов). Многие доктора не знают, по каким механизмам может протекать крапивница, какие условия, факторы и состояния приводят к ее развитию, и в результате консультация пациента сводится к назначению симптоматического лечения и/или проведению различного рода дорогостоящих исследований, обычно не обоснованных течением, формой и клинической картиной заболевания.

Таким образом, цель данного обзора — краткое описание известных или предполагаемых на данный момент этиологических факторов ХК, что позволит врачам различных специальностей оптимизировать диагностику и лечение у таких пациентов.

Важно помнить, что при типичной ХК высыпания часто появляются спонтанно, т. е. без видимых причин и связи со специфическими триггерами. Поэтому термин «хроническая крапивница» служит синонимом термина «хроническая спонтанная крапивница» (ХСК); ее иногда также называют «хроническая обыкновенная крапивница». Последние два термина позволяют отличать ХК от других длительно протекающих форм крапивницы с известными провоцирующими факторами (например, от различных видов физической крапивницы [3]).

Патогенез

Предполагают, что симптомы ХК в первую очередь связаны с активацией тучных клеток (ТК) кожи [1, 4]. Механизм, по которому ТК кожи при крапивнице вынуждены выделять гистамин и другие медиаторы, долгое время оставался загадкой для исследователей. Обнаружение и характеристика «реагиновых» IgE ученым Ishizaka [5] позволили объяснить развитие острой и эпизодической аллергической крапивницы по немедленному типу реакций (тип I реакций по Gell и Coombs) [6], сопровождающейся связыванием IgE с ТК кожи и специфическими аллергенами, что приводит к высвобождению медиаторов.

В последние годы появились работы, в которых подчеркивается возможная роль коагуляции крови в патофизиологии заболевания [7]. Известно, что при активации каскада свертывания формируются вазоактивные вещества, такие как тромбин, приводящие к увеличению сосудистой проницаемости за счет стимуляции эндотелия. У пациентов с ХК обнаружена активация каскада коагуляции из-за действия тканевого фактора, который экспрессируется эозинофилами, инфильтрирующими кожные высыпания.

В настоящее время уже опубликовано много исследований, подтверждающих роль аутореактивности и аутоантител (анти-IgE и анти-FcεRIα) при аутоиммунной крапивнице. Считается, что связывание этих функциональных аутоантител с IgE или высокоаффинными рецепторами IgE на ТК может приводить к дегрануляции последних и выделению медиаторов. Аутоиммунная крапивница подробнее описывается далее.

В конце 2011 г. Bossi и соавт. опубликовали интересные результаты исследования сыворотки у пациентов с ХК [8]. Ученые оценили роль медиаторов тучных и эндотелиальных клеток в увеличении проницаемости сосудистой стенки. Было выявлено, что у многих пациентов дегрануляция ТК не связана со стимуляцией высокоаффинных IgE-рецепторов и возникает по IgE- и IgG-несвязанным механизмам. Эта находка открывает дополнительные возможности для понимания патогенеза ХК и обнаружения новых гистамин-высвобождающих факторов, особенно у больных без аутореактивности и циркулирующих аутоантител.

Этиология

Основные этиологические факторы крапивницы и частота их встречаемости указаны в таблице. Далее подробнее рассматривается каждая из причин.

1. Инфекционные заболевания

Роль инфекции при различных формах крапивницы обсуждается уже более 100 лет и упоминается в большинстве научных обзоров. Предполагается, что возникновение крапивницы при инфекциях связано с участием ТК в защите от инфекционных агентов. Тем не менее точный механизм пока неясен. Кроме того, трудно установить причинную связь крапивницы с инфекцией, т. к. пока нет возможности провести провокационный тест с подозреваемым патогеном.

Несмотря на то, что к настоящему времени связь ХК со многими инфекционными заболеваниями полностью не доказана, существует достаточно большое число научных исследований, наблюдений и сообщений, в которых продемонстрировано улучшение течения или наступление ремиссии ХК после эрадикации инфекционного процесса [9, 10].

Бактериальная инфекция и очаги хронической инфекции. С 1940 по 2011 г. существовало всего несколько упоминаний о случаях инфекционных заболеваний, предположительно связанных с возникновением крапивницы у взрослых пациентов: абсцесс зуба (9 случаев), синусит (3 случая), холецистит (3 случая), простатит, ректальный абсцесс (по 1 случаю) и инфекции мочеполового тракта (2 случая) [1]. В других исследованиях такая связь была менее достоверной. Например, в исследовании 1964 г. при рентгенографическом исследовании у 32 из 59 пациентов с ХК был выявлен синусит, а у 29 из 45 — инфекция зубов [11]. У многих больных инфекционный процесс был асимптоматическим.

По результатам опубликованного в октябре 2011 г. ретроспективного наблюдения 14 взрослых пациентов с ХК и стрептококковым тонзиллитом было высказано предположение о причинно-следственной связи между этими двумя заболеваниями. У большинства больных отмечался высокий титр антистрептолизина-О и циркулирующих иммунных комплексов, а также наблюдалось разрешение симптомов крапивницы после проведения антибиотикотерапии или тонзилэктомии, из чего авторы исследования сделали вывод, что тонзиллит мог быть первичной причиной крапивницы [12]. В исследовании, опубликованном в 1967 г., у 15 из 16 детей с ХК выявлены рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, тонзиллит, синусит и отит, часто обусловленные стрептококковой или стафилококковой инфекцией [13].

Некоторые врачи полагают, что причинно-следственная связь между местными бактериальными инфекциями и ХК скорее случайна, чем постоянна, более того, в международных рекомендациях по лечению крапивницы EAACI/GA2LEN/EDF/WAO [14] не дается точных указаний на роль бактериальной инфекции в развитии крапивницы. Тем не менее многие специалисты [9, 10] считают необходимым после исключения других причин ХК проводить исследования на инфекции и назначать антибиотики в случае их выявления.

Helicobacter pylori. Участие в развитии ХК нового инфекционного агента — H. pylori — рассматривалось учеными еще в 1980?е годы. Это было связано с его повсеместным распространением и частым обнаружением у пациентов с ХК. Считается, что инфицированиеH. pylori выявляется примерно у 50% людей в общей популяции в большинстве стран мира и как минимум у 30% пациентов с ХИК [15].

H. pylori — спиралевидная грамотрицательная бактерия, которая инфицирует различные области желудка и двенадцатиперстной кишки. Предполагается, что многие случаи язв желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритов, дуоденитов и, возможно, некоторые случаи лимфом и рака желудка этиологически связаны с инфицированием H. pylori. Однако у большинства инфицированных носителей H. pylori не обнаруживается никаких симптомов заболеваний.

В одних работах было показано, что у ряда пациентов с ХК и язвенной болезнью, обусловленной H. pylori, лечение инфекции антибиотиками приводило не только к заживлению язв, но и к исчезновению крапивницы, в других — положительная связь между эрадикацией микроорганизма и ХК отсутствовала. Тем не менее стоит отметить, что после эрадикации H. pylori у некоторых пациентов без язвенной болезни также наблюдались ремиссия крапивницы или улучшение ее течения [1, 16].

Согласно данным систематического обзора «Крапивница и инфекции» (2009) [9], существует 13 тщательно спланированных и проведенных исследований, в которых было подтверждено явное и статистически значимое влияние эрадикации H. pylori (проведена 322 пациентам) на течение ХК, и 9 работ, в которых такого эффекта отмечено не было (эрадикация проведена 164 пациентам). Оценивая все исследования в совокупности (как «за», так и «против»), частота ремиссии крапивницы после эрадикации H. pylori отмечалась у 61,5% (257/447) пациентов по сравнению с 33,6% (43/128), когда эрадикация не проводилась. При этом частота ремиссии в контрольной группе пациентов с ХК и без инфицирования H. pylori составила 29,7% (36/121). Авторы обзора [9] сделали вывод, что ремиссия ХК после эрадикации H. pylori наблюдалась практически в 2 раза чаще, что указывает на явную пользу от такого лечения для пациентов с крапивницей (p < 0,001).

Таким образом, несмотря на то, что роль H. pylori как этиологического фактора ХК еще не подтверждена окончательно, авторы систематического обзора [9] рекомендуют всем врачам-клиницистам после исключения других причин крапивницы:

1) назначать тестирование на выявление H. pylori;
2) проводить лечение соответствующими антибиотиками, если инфекция выявлена;
3) обязательно получать подтверждение, что эрадикация инфекции проведена успешно.

Вирусная инфекция. В отдельных исследованиях ученые предполагали связь ХК с определенными вирусными инфекциями, такими как вирусы гепатитов (А, B, C), Эпштейна–Барр, простого герпеса (рецидивирующий генитальный герпес), норовирусом [1] и ВИЧ-инфекцией [18]. Считается, что для гепатитов В и С более характерно сочетание с уртикарным васкулитом, чем с ХК. Иногда в начале некоторых острых инфекционных заболеваний, в т. ч. гепатитов и инфекционного мононуклеоза, отмечают появление быстро проходящих уртикарных высыпаний, обычно не прогрессирующих до ХК. Более того, в обзоре, рассматривающем возможную связь между вирусами гепатита и ХК, ученые пришли к выводу, что пока нет убедительных доказательств такой ассоциации [17].

Паразитарные инфекции. В некоторых работах указывается на появление крапивницы при хронических паразитарных инфекциях, например, таких как Blastocystis hominis и Giardia lamblia [19]. Считается, что другие паразиты, например Trichinella spiralis, Trichomonas vaginalis, Toxocara canis, Echinococcus granulosus, также могут вызывать ХК, но намного реже [1]. Важно, что высокая эозинофилия служит главным диагностическим маркером паразитарной инвазии [1].

Грибковая инфекция. Инфекция кишечника дрожжевыми грибами рода Candida albicansизучалась как возможная причина ХК, но после проведения эрадикационной терапии подтверждения этому получено не было. В турецком исследовании предполагалась роль микроспоридии в развитии ОК и ХК. Авторы рекомендовали принимать во внимание этот вид инфекции у больных с ХИК [20]. Тем не менее пока нет убедительных данных, что грибковая инфекция может быть этиологически связана с развитием ХК.

2. Аутоиммунная крапивница

Непрямое доказательство того, что ХК может иметь аутоиммунную природу, существовало много лет. Еще в 1983 г. Leznof и соавт. обнаружили связь между аутоиммунным тирео­идитом и ХК/АО, а в 1989 те же авторы выявили сочетанный синдром — аутоиммунное заболевание щитовидной железы + ХК/АО — у 15% пациентов с антитиреоидными антителами (антимикросомальными и антитиреоглобулиновыми) [21, 22], что поддержало предположения о возможной роли аутоиммунитета при этом заболевании.

Также считалось, что образование волдырей при ХК связано с выделением гистамина и других медиаторов из ТК кожи, поэтому выдвигалась гипотеза, что ХК может быть результатом действия циркулирующих в крови гистамин-высвобождающих факторов, в частности аутоантител. Предположение о причинной роли антител при ХСК появилось еще в 1962 г., когда шведский дерматолог Rorsman сообщил о выраженной базопении (снижение числа базофилов в крови менее 0,01 × 10⁹/л) у некоторых пациентов с ХСК и отсутствии ее при физических крапивницах. Он также уточнил, что такая базопения может быть связана с возможными реакциями антиген–антитело, сопровождающимися дегрануляцией базофильных лейкоцитов [23]. Grattan и соавт. в 1986 г. [24] было сделано важное наблюдение. Авторами впервые было описано появление реакции «волдырь–гиперемия–зуд» при внутрикожном введении сыворотки некоторых (но не всех) пациентов с ХК этим же лицам в непораженные области кожи. Ученые установили положительный ответ у 7 из 12 пациентов и отметили, что такой результат может быть получен только в активной фазе крапивницы. Результаты ранних исследований этой реакции позволили предположить ее связь с гистамин-высвобождающими аутоантителами, имеющими характеристики анти-IgE. Считается, что у пациентов с положительным ответом на аутологичную сыворотку появление волдырей возникало из-за способности этих аутоантител перекрестно реагировать с IgE, связанными с ТК кожи, тем самым вызывая активацию ТК и высвобождение гистамина и других биологически активных веществ.

Непрямое доказательство участия антител класса G к FcεRI-рецепторам ТК в патогенезе ХК, наблюдаемое при положительном пассивном переносе и проведении теста с аутологичной сывороткой [25], поддержало мнение, что эти антитела служат причиной образования волдырей и зуда у тех пациентов, у кого в крови они определяются.

С учетом приведенных научных данных все чаще начали употреблять термин «аутоиммунная крапивница», описывающий некоторые формы ХК как аутоиммунное заболевание.

Особенности аутоиммунной крапивницы:

• более тяжелое течение;
• большая длительность заболевания;
• отсутствие или слабый ответ на лечение антигистаминными препаратами;
• проведение внутрикожного теста с аутологичной сывороткой и теста высвобождения гистамина из базофилов доноров под воздействием сыворотки больного считается «золотым стандартом» диагностики аутоиммунной крапивницы.

ХК, связанная с аутоиммунными реакциями, часто склонна к длительному хроническому течению по сравнению с остальными формами ХК. Кроме того, у пациентов с аутоиммунной крапивницей иногда обнаруживают другие аутоиммунные заболевания, например аутоиммунный тиреоидит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, витилиго, пернициозную анемию, целиакию, инсулинзависимый сахарный диабет и т. д. Частота данных болезней и выявления характерных для них аутоиммунных маркеров выше у пациентов с подтвержденным наличием гистамин-высвобождающих аутоантител, чем без него [1]. Аутоиммунный тиреоидит и ХК часто сопутствуют друг другу, но пока нет доказательств, что тиреоидные аутоантитела имеют первостепенное значение в механизме развития ХК. Важность связи этих двух заболеваний заключается в отдельном аутоиммунном механизме, который присутствует при обоих состояниях и который еще предстоит изучить. Также в настоящее время нет убедительных доказательств, что лечение нарушения функции щитовидной железы может изменять течение сопутствующей крапивницы.

3. Крапивница, связанная с непереносимостью пищи и лекарств

Пациенты часто обращаются к врачу, подозревая, что симптомы ХК связаны с пищей, которую они употребляют. В настоящее время большинство специалистов склоняются к мнению, что «истинная пищевая аллергия крайне редко является причиной хронической крапивницы или ангио­отека», тем не менее есть некоторые доказательства, что пищевые псевдоаллергены могут приводить к обострению ХК. В нескольких исследованиях показано, что у 1 из 3 пациентов с псевдоаллергическими реакциями назначение диеты с исключением пищевых добавок облегчает течение крапивницы [26]. Предполагают, что этот феномен связан с изменением проницаемости гастродуоденальных слизистых оболочек.

Что касается лекарственных средств, то, как и в случае с пищей, некоторые из них обычно расцениваются не как причинные, а как провоцирующие агенты ХК (например, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты), приводящие к обострению заболевания по неиммунным механизмам.

4. Физические крапивницы

Существует достаточно большое количество физических форм крапивницы, которые одни специалисты относят к ХК, другие — выделяют в отдельную группу. Это такие заболевания, как симптоматический дермографизм (дермографическая крапивница), холодовая, холинергическая, отсроченная от давления, тепловая, вибрационная, адренергическая и др. (подробно рассматриваются в других публикациях [1, 3]). Причинным фактором является воздействие физического стимула на кожу пациента. Многие виды физической крапивницы могут протекать вместе с ХСК у одного и того же пациента.

5. Другие причины

Гормональные нарушения. Считается, что ХК примерно в 2 раза чаще возникает у женщин, чем у мужчин, к чему могут предрасполагать различные нарушения, связанные с половыми гормонами. Таким образом, крапивница может быть связана с некоторыми заболеваниями и состояниями, сопровождающимися гормональными нарушениями, включая эндокринопатию, менструальный цикл, беременность, менопаузу и применение пероральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии. Описаны реакции гиперчувствительности на эндогенные или экзогенные женские половые гормоны в виде крапивницы, ассоциированной с эстрогенами (эстрогеновый дерматит), и аутоиммунного прогестеронового дерматита.

Онкологические заболевания. В научной литературе существуют отдельные сообщения о различных злокачественных заболеваниях, например хроническом лимфолейкозе, возникающих у пациентов с крапивницей. Тем не менее в большом шведском ретроспективном эпидемиологическом исследовании не было обнаружено четкой связи между крапивницей и раком [28], а в недавнем тайванском исследовании, наоборот, подтвердилась склонность к более частому возникновению рака, особенно злокачественных гематологических опухолей, у пациентов с ХК [29].

Заболевания ЖКТ и гепатобилиарной системы. Роль заболеваний ЖКТ и гепатобилиарной системы в развитии ХК обсуждается. Согласно опубликованному в World Allergy Organization Journal резюме (январь 2012 г.) [29], хронические воспалительные процессы, такие как гастрит, язвенная и гастроэзофагеальная рефлюксная болезни, воспаление желчных протоков и желчного пузыря, должны расцениваться как возможные причинные факторы крапивницы, по поводу чего необходимо назначение соответствующего лечения.

Аутовоспалительные синдромы. Подозре­ние на аутовоспалительный синдром должно возникать при появлении у ребенка в неонатальный период персистирующей крапивницы и лихорадки. При этих синдромах отмечается увеличение уровня интерлейкина IL-1, поэтому для лечения заболеваний часто применяется антагонист IL-1 — анакинра [1].

Общий вариабельный иммунодефицит. В исследовании, опубликованном в 2002 г., у 6 взрослых пациентов с комбинированным вариабельным иммунодефицитом первым проявлением заболевания была ХК с/без АО. У 4 из них в анамнезе были рецидивирующие инфекции и отмечалось снижение общего уровня IgM, у остальных — снижение общего уровня IgG и IgA [30]. 4 пациентам проводилась терапия внутривенно иммуноглобулином, после чего симптомы крапивницы у них существенно уменьшились.

Синдром Шнитцлера. Этот синдром впервые описан Schnitzler в 1972 г., и с тех пор в научной литературе упоминается много случаев этого заболевания. Кроме ХК для него характерны лихорадка, боль в костях, увеличение СОЭ и макроглобулинемия. У большинства пациентов с синдромом Шнитцлера прогноз благоприятный, хотя у отдельных больных он может трансформироваться в дальнейшем в лимфопролиферативное заболевание [1].

6. Хроническая идиопатическая крапивница

Крапивница определяется как идиопатическая, если причина не обнаруживается после тщательного анализа данных анамнеза, физикального осмотра и результатов лабораторных и других видов исследований. Считается, что около 90% случаев ХК идиопатические. В некоторых исследованиях у 40–60% пациентов с ХИК предполагалась аутоиммунная природа заболевания, подтвержденная введением аутологичной сыворотки и с помощью тестов in vitro. В других случаях идиопатической крапивницы причина остается неясной, хотя у ряда таких больных на самом деле также может быть аутоиммунная крапивница, диагноз которой не подтверждается из-за ложноотрицательных результатов или недостаточной чувствительности тестов. Тем не менее у большинства пациентов с ХИК заболевание все-таки протекает по другим, пока неизвестным механизмам [1].

Заключение

К настоящему времени этиология и патогенез ХИК остаются неясными. В связи с этим сохраняется большое количество вопросов, на которые только предстоит получить ответы. Например, каким образом дегрануляция ТК кожи может происходить без видимой причины, по непонятному механизму и без очевидного провоцирующего фактора? Предпринималось много попыток связать механизм дегрануляции и появление симптомов ХК с употреблением определенных пищевых продуктов и добавок, хроническими инфекциями. Тем не менее ни одно из этих предположений пока не получило четкого подтверждения в клинических исследованиях и расширение понимания этиологии заболевания является задачей дальнейшего изучения.

Формат научной статьи не позволил привести все предполагаемые причины ХК. Поэтому при написании обзора стояла цель выделить главные причинные факторы заболевания, наиболее часто встречающиеся в клинической практике. Для более глубокого изучения проблемы желательно обратиться к другим публикациям [1].

Литература

1. Колхир П. В. Крапивница и ангиоотек. Практическая медицина. М, 2012.
2. Powell R. J., Du Toit G. L. et al. BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema // Clin. Exp. Allergy. 2007; 37: 631–645.
3. Magerl M., Borzova E., Gimenez-Arnau A. et al. The definition and diagnostic testing of physical and cholinergic urticarias–EAACI/GA2 LEN/EDF/UNEV consensus panel recommendations // Allergy. 2009; 64: 1715–1721.
4. Maurer M. Allergie vom Soforttyp (Type I) — Mastzellen und Frгhphasenreaktion. In: Allergologie-Handbuch Grundlagen und klinische Praxis. Ed. by J. Saloga, L. Klimek et al. Stuttgart: Schattauer; 2006: 70–81.
5. Ishizaka K., Ishizaka T., Hornbrook M. M. Physicochemical properties of reaginic antibody: correlation of reaginic antibody with IgE antibody // J. Immunol. 1966; 97: 840–853.
6. Gell P. G. H., Coombs R. R. Clinical aspects of immunology. Oxford: Blackwell, 1963: 317–320.
7. Cugno M., Marzano A. V., Asero R., Tedeschi A. Activation of blood coagulation in chronic urticaria: pathophysiological and clinical implications // Intern. Emerg. Med. 2009; 5 (2): 97–101.
8. Bossi F., Frossi B., Radillo O. et al. Mast cells are critically involved in serum-mediated vascular leakage in chronic urticaria beyond high-affinity IgE receptor stimulation // Allergy. 2011, Sep 12. Epub ahead of print.
9. Wedi B., Raap U., Wieczorek D., Kapp A. Urticaria and infections // Allergy Asthma Clin. Immunol. 2009; 5: 10.
10. Wedi B., Raap U., Kapp A. Chronic urticaria and infections // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2004; 4: 387–396.
11. Wedi B., Kapp A. Urticaria and angioedema. In: Allergy: Practical Diagnosis and Management. Ed. by M. Mahmoudi. New York: McGraw Hill, 2008: 84–94.
12. Calado G., Loureiro G., Machado D. et al. Streptococcal tonsillitis as a cause of urticaria tonsillitis and urticaria // Allergol. Immunopathol. 2011, Oct 5. Epub ahead of print.
13. Buckley R. H., Dees S. C. Serum immunoglobulins. Abnormalities associated with chronic urticaria in children // J. Allergy. 1967; 40: 294–303.
14. Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C. et al. EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria // Allergy. 2009; 64: 1427–1431.
15. Burova G. P., Mallet A. I., Greaves M. W. Is Helicobacter pylori a cause of chronic urticaria // Br. J. Dermatol. 1998; 139 (Suppl. 51): 42.
16. Magen E., Mishal J., Schlesinger M., Scharf S. Eradication of Helicobacter pylori infection equally improves chronic urticaria with positive and negative autologous serum skin test // Helicobacter. 2007; 12: 567–571.
17. Cribier B. Urticaria and hepatitis // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2006; 30: 25–29.
18. Dover J. S., Johnson R. A. Cutaneous manifestations of human immunodeficiency virus infection (part 2) // Arch. Dermatol. 1991; 127: 1549–1558.
19. Ronellenfitsch U., Bircher A., Hatz C., Blum J. Parasites as a cause of urticaria. Helminths and protozoa as triggers of hives? // Hautarzt. 2007; 58: 133–141.
20. Karaman U., Sener S., Calik S., Sasmaz S. Investigation of microsporidia in patients with acute and chronic urticaria // Mikrobiyol. Bul. 2011; 45 (1): 168–173.
21. Leznoff A., Josse R. G., Denburg J. et al. Association of chronic urticaria and angioedema with thyroid autoimmunity // Arch. Dermatol. 1983; 119: 637–640.
22. Leznoff A., Sussman G. L. Syndrome of idiopathic urticaria and angioedema with thyroid autoimmunity: a study of 90 patients // J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 84: 69–71.
23. Rorsman H. Basophilic leucopenia in different forms of urticaria // Acta Allergologica. 1962; 17: 168–184.
24. Grattan C. E. H., Wallington T. B., Warin A. P. et al. A serological mediator in chronic idiopathic urticaria: a clinical immunological and histological evaluation // Br. J. Dermatol. 1986; 114: 583–590.
25. Grattan C. E. H., Francis D. M. Autoimmune urticaria//Adv. Dermatol. 1999; 15: 311–340.
26. Di Lorenzo G., Pacor M. L., Mansueto P. et al. Food-additive-induced urticaria: a survey of 838 patients with recurrent chronic idiopathic urticaria // Int. Arch. Allergy Immunol. 2005; 138: 235–242.
27. Kasperska-Zajac A., Brzoza Z., Rogala B. Sex hormones and urticaria // J. Dermatol. Sci. 2008; 52 (2): 79–86.
28. Lindelof B., Sigurgeirsson B., Wahlgren C. F. et al. Chronic urticaria and cancer: an epidemiological study of 1155 patients // Br. J. Dermatol. 1990; 123: 453–456.
29. Zuberbier T. A Summary of the New International EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guidelines in Urticaria // W. AllergyOrg. J. 2012; 5: S1–S5.
30. Altschul A., Cunningham-Rundles C. Chronic urticaria and angioedema as the first presentations of common variable immunodeficiency // J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110: 1383–1391.

П. В. Колхир, кандидат медицинских наук

НИЦ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России,Москва

Проблема осложнений лекарственной терапии становится все более актуальной во всем мире. Однако по многим причинам внимание к побочным действиям лекарств проявлялось намного меньше, нежели к их лечебным свойствам. Тем не менее, такие сведения в медицинской литературе далеко не единичны [18].

По имеющимся данным, распространенность побочных реакций вследствие применения лекарственных средств в различных пределах зависит от многих факторов: количественного роста и расширения ассортимента фармакологического рынка, контингента больных (пол, возраст, сопутствующие заболевания, профессия, характер питания и пр.), особенностей их лечения (характер препаратов, их активность, количество, совместимость), сенсибилизации населения к биологическим и химическим веществам, ошибок медицинского персонала и провизоров, появления большого количества генерических лекарственных средств с недостаточно изученными свойствами и недоказательной эквивалентностью оригинальным препаратам, широкой и часто некорректной рекламы лекарств, применения некачественных и фальсифицированных препаратов, состояния окружающей среды, отсутствия должной системы фармаконадзора [9, 12].

По мере роста числа лекарственных средств, используемых для лечения различных категория больных, увеличивается и риск возникновения у них нежелательных (адверсивных) побочных реакций. Так, до появления сульфаниламидов (конец 30-х гг. ХХ века) осложнения медикаментозного лечения наблюдались лишь у 0,5–1,5% больных, а в настоящее время только у больных, находящихся в стационаре, они возникают в 15–30% случаев [17].

По материалам ВОЗ (2006), 50 из 1000 госпитализированных в стационар больных направляются на лечение в связи с медикаментозными осложнениями. У лиц, лечащихся амбулаторно, число осложнений от терапии составляет 2–3%, а у тяжелобольных, лечащихся в стационаре, — от 6% до 35%, а увеличение сроков госпитализации как следствие побочных реакций составляет от 1 до 5,5 дней [13, 22]. По данным других авторов, медикаментозное осложнение наблюдается у 10–20% людей, принимающих лекарственные средства. В США примерно 30% больных в стационаре дают одно лекарственное осложнение в процессе лечения, а одна из 4 смертей связана с медикаментозными осложнениями [17, 28].

Летальность от побочных реакций занимает 5-е место в мире после сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний легких, онкологических заболеваний, травм. Летальные исходы встречаются в 1 случае из 10 000 аллергических реакций на лекарственные средства. Именно лекарственные средства служат причиной смерти у 0,01% хирургических и 0,1% терапевтических стационарных больных [12].

Риск развития только аллергических реакций для большинства лекарственных препаратов составляет от 1% до 3%. Среди всех побочных эффектов аллергические и иммунологические реакции составляют 6–10%. Аллергические реакции составляют 25% среди всех побочных реакций при использовании лекарственных препаратов [15, 16].

В клинике частота побочных реакций на лекарственные средства варьирует от 1% до 5% в зависимости от особенности лечения и контингента больных. Частота побочных реакций на противоопухолевые цитостатики составляет 61,8%, на нейролептики — 40,2%, противотуберкулезные препараты — 28,4%, анальгетики и анестетики — 10,1%, гормоны — 8%, сульфаниламиды — 5,2%. В 3% случаев эти реакции являются причиной вызова врача на дом. Около 5% людей могут иметь лекарственную аллергию к одному или даже нескольким препаратам [13].

Росту медикаментозных осложнений способствует широко распространенное самолечение, пристрастие к одним и тем же препаратам у ряда пациентов, прием одновременно нескольких лекарств без учета их возможного взаимодействия в организме. Так, при одновременном приеме 8 препаратов осложнения медикаментозной терапии встречается у 10% больных, а при приеме 16 препаратов — у 40% из них. Анализ случаев полипрагмазии в стационарах Москвы показал, что только 25% больным назначают менее 5 лекарственных препаратов, а 27% больных получали во время лечения более 25 препаратов [4, 6].

Результаты проведенных за последние годы фармакоэпидемиологических исследований позволяет говорить о том, что недооценка и запоздалое решение проблемы побочного действия лекарственных препаратов чреваты развитием самых серьезных последствий [26]. Так, в специально проведенных исследованиях было показано, что тяжелые, подчас необратимые осложнения в результате лекарственной терапии развиваются у миллионов людей. Количество летальных исходов, связанных с применением лекарств, исчисляется сотнями тысяч. Общие годовые затраты только на лечение предотвратимых осложнений фармакотерапии в США колеблются от 17 до 29 млн долларов. В Великобритании ежегодно расходуется около 4 млрд долларов в связи с увеличением продолжительности пребывания в стационарах больных из-за возникших неблагоприятных побочных эффектов лекарств. Затраты, связанные с побочными реакциями на медикаменты, составляет в разных странах от 5,5% до 17% общего бюджета больниц [23, 24].

Зарубежный опыт изучения данной проблемы свидетельствует также о том, что многие лекарственные осложнения являются следствием медицинских ошибок. Одно из первых значимых исследований этого вопроса было организовано в США. По его завершении в ноябре 1999 г. был составлен отчет, озаглавленный: «Человеку свойственно ошибаться: повышение безопасности в здравоохранении». В нем отмечалось, что, в результате медицинских ошибок при назначении лекарств, в больницах США ежегодно умирает от 44 000 до 98 000 человек. Это больше, чем смертность в результате автомобильных аварий (43 458), рака молочной железы (42 497) или СПИДа (16 516). Согласно полученным данным, только от ошибок, связанных с неправильным применением лекарств, ежегодно погибает 7000 человек, что на 16% больше, чем смертность в результате производственного травматизма [27, 28].

Комитеты по контролю за побочными действиями лекарственных препаратов, созданные в России, США, Франции, Англии и других странах, ежегодно регистрируют от 5 до 100 тысяч только аллергических реакций на медикаменты, среди которых свыше 1% закончились летально. На начало 2002 года в общей базе данных, сформированной в Центре побочного действия лекарств ВОЗ, находилось около 2,7 млн сообщений по выявленным побочным эффектам от применения различных медикаментов [9].

По данным экспертов ВОЗ (WHO, 2006), основными причинами роста побочных действий лекарственных средств являются:

• сокращение сроков экспертной оценки и ускорение процессов регистрации новых лекарственных средств;
• самолечение и широкая реклама лекарственных средств;
• постоянный рост числа генерических лекарственных средств;
• распространение биологически активных добавок к пище;
• фальсификация медикаментов;
• ошибки врачей и медперсонала [11].

Особое место среди побочных реакций на лекарственные препараты занимает лекарственная аллергия. Так, она встречается в стационарах различного профиля (терапевтического, хирургического, гинекологического) и составляет более 50% всех случаев лекарственной непереносимости. Аллергические реакции на лекарства выявляли у 15% больных терапевтического профиля. Развитие сывороточной болезни после профилактических прививок отмечено у 13% вакцинированных [27]. Около 25% вызовов бригад скорой медицинской помощи выполняется к больным лекарственной аллергией. Анафилактический шок встречается в 1 случае на 50 тыс. больных, применявших лекарства. За последние 10 лет в Москве зарегистрировано более 500 случаев смерти от анафилактического шока на пенициллин [18, 19]. В терапевтических стационарах Семипалатинска лекарственная аллергия была отмечена у 4% больных, а в инфекционных больницах — в 3 раза чаще. В Германии развитие лекарственной аллергии отмечено у 5% больных, в Англии количество их в стационаре колеблется от 4% до 15%, из них около 3% обычно погибают. В Виннице при осмотре взрослого населения лекарственная аллергия диагностирована в 2,5% случаев [17, 30].

Среди медицинских работников лекарственная аллергия встречается в 10 раз чаще, чем у лиц других профессий (у 26–33% медиков). Среди медицинских работников Беларуси лекарственная аллергия зарегистрирована у 59%, среди студентов медицинских училищ — у 9,7%, а среди больных — в 2,5% случаев [7].

Распространенность лекарственной аллергии колеблется в широких пределах (от 1% до 30% и больше), но эти данные требуют серьезного анализа, поскольку не учитывается наличие и распространенность реакций на плацебо, не налажена дифференциальная диагностика между истинными лекарственными аллергическими реакциями и другими видами побочных реакций на лекарственные препараты. Так, по некоторым данным, лекарственная аллергия регистрируется приблизительно у 10% людей и способствует развитию побочных реакций на лекарственные средства у такого же количества больных [4, 5].

Как свидетельствуют данные литературы, сенсибилизация к лекарственным препаратам среди населения Франции, Англии, США составляет 5–12% случаев. Частота лекарственной аллергии колеблется от 0,5% до 60% случаев в различных лечебных учреждениях, что обусловливает 0,005% летальных случаев от общего числа госпитализированных больных. В Англии смертельные случаи в результате гиперчувствительности к анестетикам, контрастным веществам, антибактериальным препаратам выросли за период 1980–2000 гг. в 10,8 раза [23, 24].

Проведенный в городе Виннице ретроспективный анализ частоты лекарственной аллергии среди 1637 лиц, которые подверглись оперативному вмешательству при использовании различных видов анестезии, показал, что она имела место у 5,13% обследованных, а у пациентов, получавших эндотрахеальный наркоз, частота лекарственной аллергии была в 1,88 раза выше и составила 9,77% наблюдений [13].

Таким образом, лекарственная аллергия относится к достаточно распространенным и серьезным видам побочных реакций на лекарственные средства, она затрагивает врачей абсолютно всех специальностей и лечебных учреждений любого профиля, в связи с чем необходимо дальнейшее изучение вопросов лечения и профилактики при введении медикаментов [16, 19].

Существуют основные принципы лечения больного лекарственной аллергией, которые сводятся к отмене всех лекарственных средств, кроме жизненно необходимых, назначению голодной паузы или гипоаллергенной диеты, обильного питья, очистительной клизмы, слабительных, энтеросорбентов, инфузионной терапии. Кроме того, необходимо назначение антигистаминных препаратов при развитии лекарственных аллергических реакций преимущественно по I типу, при всех остальных типах необходимо использовать глюкокортикостероиды. При лекарственных аллергических реакциях, развивающихся преимущественно по III типу (например, сывороточная болезнь), показан длительный прием глюкокортикостероидов и ингибиторов протеаз, гемосорбция и энтеросорбция. В случае развития реакций гиперчувствительности замедленного типа глюкокортикостероиды назначаются внутрь и местно, если присутствует симптоматика контактного аллергического дерматита. Необходима посиндромная терапия основных клинических проявлений лекарственной аллергии с обязательной фиксацией данных о развитии лекарственной аллергии во всех видах медицинской документации [1, 2].

В случаях, когда лекарственное средство, вызвавшее развитие лекарственной аллергии, не может быть отменено (сахарный и несахарный диабет, туберкулез), можно применить специфическую иммунотерапию (десенситизацию) лекарственного средства аллергеном. Однако проводить его можно лишь в специальных учреждениях опытными специалистами, поскольку такая терапия является небезопасной [12, 21].

Лечение подострых и хронических форм лекарственной аллергии имеет свои особенности. Обычно они встречаются как следствие профессионального заболевания у медработников, фармацевтов, рабочих медицинской промышленности. В этих случаях необходима элиминационная терапия, то есть исключение контакта с причинно-значимыми аллергенами, которая достигается при трудо­устройстве больных. Это предупреждает у них прогрессирование процесса, развитие поливалентной аллергии к другим группам препаратов, позволяет сохранить трудоспособность, хотя и с частичной утратой профессиональной пригодности (особенно у медсестер). В период обострения данной формы аллергии в лечении используют антигистаминные, другие антимедиаторные препараты [14].

История применения блокаторов гистамина насчитывает более 60 лет. В 1942 году был синтезирован первый антигистаминный препарат фенбензамин (Phenbenzamin) [8].

Механизм действия антигистаминных препаратов обусловлен тем, что они, обладая структурой гистамина, конкурируют с последним и блокируют Н1-гистаминовые рецепторы. Причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому лекарственные препараты не способны вытеснить гистамин, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы [11].

Аллергия с клиническими проявлениями в виде крапивницы, ангионевротического отека купируется введением антигистаминных препаратов различных групп. Антигистамины первого поколения (Димедрол (дифенгидрамин), Тавегил (клемастин) в таблетированных формах) следует вводить с учетом их переносимости в прошлом и предпочтительнее парентерально (например, внутримышечно), чтобы быстрее получить и оценить эффект. Нельзя не отметить побочные эффекты данных препаратов, которые связаны со способностью проникать через гематоэнцефалический барьер: сонливость, беспокойство, расслабленность, дискинезии, снижение реакции [12].

Выбор антигистаминных препаратов зависит от выраженности эффекта, продолжительности действия, а также от присущих ему нежелательных реакций. Идеальное требование к препарату — это высокая антигистаминная активность при минимально выраженных побочных эффектах [15].

В последние годы в арсенале врачей появились новые антигистаминные препараты II поколения — лоратадин (Кларитин) в формах выпуска табл. 0,01 г, сироп — в 1 мл 0,005 г, дезлоратадин (Эриус) в формах выпуска табл. 0,05 г, сироп 0,5 мг/мл, эбастин (Кестин) в формах выпуска табл. 0,1 г, оксатомид (Тинсет¹) в формах выпуска табл 0,03 г. Преимущества антигистаминных препаратов 2-го поколения заключается в следующем: за счет их липофобности и плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер практически отсутствует седативный эффект, хотя у некоторых больных он может наблюдаться. Продолжительность действия до 24 часов, поэтому большинство из этих препаратов назначается один раз в сутки. Отсутствие привыкания, что делает возможным назначение в течение длительного времени (от 3 до 12 месяцев). После отмены препарата терапевтический эффект может длиться в течение недели [20, 22].

Если после этих мероприятий симптомы аллергии не исчезают, а даже имеют тенденцию к распространению, показано парентеральное введение глюкокортикостероидов. Средние дозировки взрослым составляют 60–150 мг, детям — из расчета 2 мг на 1 кг массы тела [11].

При обширных кожных поражениях пациента лечат как больного ожоговой болезнью, в стерильных условиях. Пораженные участки кожи и слизистые обрабатывают водными растворами красителей (метиленовый синий и др.), маслами (облепихи, шиповника и др.) кератопластическими средствами. Слизистые обрабатывают раствором перекиси водорода, при стоматитах используют настой ромашки, водный раствор анилиновых красителей [19].

Итак, лечение больных с лекарственной аллергией представляет сложную задачу, требующую многопланового подхода к решению.

Одной из причин высокой частоты аллергических реакций на лекарственные препараты является несоблюдение мер профилактики. Существуют общие и индивидуальные методы профилактики лекарственной аллергии.

К мерам общего порядка относят борьбу с полипрагмазией, изменение порядка работы аптечных учреждений (повышение качества выпускаемых или продаваемых препаратов), налаживание в учреждениях здравоохранения методов раннего выявления и профилактики лекарственной аллергии, их тщательный учет. К факторам предупреждения аллергизации населения следует рекомендовать запрещение использования лекарственных препаратов в качестве консервантов (ацетилсалициловой кислоты при консервировании овощей, левомицетина при заготовке крови и плазмы, пенициллина для сохранения мяса при перевозках в жаркую погоду и пр.). К мерам первичной профилактики следует отнести улучшение подготовки врачей по вопросам лекарственной аллергии, изменения порядка назначения медикаментов в амбулаторных и стационарных учреждениях, тщательное обследование больных перед проведением фармакотерапии [19, 20].

Индивидуальные меры профилактики лекарственной аллергии должны осуществляться непосредственно лицами, принимающими лекарственные средства. Больные должны представлять себе всю небезопасность лекарственных препаратов и соблюдать комплекс необходимых мер предосторожности. В этом им должны помочь медицинские работники, внимательно относясь к анамнезу больного. При замене одного лекарственного средства на другое необходимо учитывать возможность перекрестных антигенных свойств между ними. Тщательная оценка и подбор переносимого препарата являются основой профилактики возможных осложнений лекарственной аллергии [18, 22].

Сбор аллергологического анамнеза является основным этапом профилактики лекарственной аллергии. Больной без отягощенного аллергией анамнеза, который в прошлом не имел каких-либо аллергических заболеваний и хорошо переносил все лекарственные средства, пищевые продукты, контакты с бытовыми химическими веществами или никогда ранее не принимал лекарственные средства, может предварительно не обследоваться. Больные с отягощенным анамнезом, наоборот, требуют обследования с целью диагностики скрытой или явной аллергии. Считается, что всех их целесообразно первоначально обследовать с помощью кожных проб или лабораторных тестов на предмет переносимости лекарственных средств, необходимых для лечения. Следует подчеркнуть, что постановка проб с лекарственными средствами, которые ранее вызывали побочные реакции у данного больного, категорически противопоказана [1, 18].

Литература

1. Адо В. А., Сомов Б. А., Горячкина Л. А. Профессиональная аллергия, профилактика. М.: «Знание», 1975. С. 32–44.
2. Адо А. Д. О механизмах лекарственной аллергии. М.: Медицина, 1970. 240 с.
3. Бекетов A. M., Прохоренков В. И., Шапран М. В. О патогенезе токсикодермий // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. № 6. С. 23–25.
4. Беляев А. В. Основные механизмы возникновения, клиника и терапия лекарственных анафилактических и анафилактоидных реакцій // Провізор. 1999. № 15.
5. Викторов А. П. Контроль за безопасностью лекарств при их медицинском применении // Провизор. 2007. № 24.
6. Горячкина Л. А., Барышникова Г. А., Тихомирова С. В. и др. Лекарственная аллергия и перекрестные аллергенные свойства препаратов, справочник. М., 1998. 74 с.
7. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., 1998. 251 с.
8. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учеб. I. Под ред. Кукеса В. Г., Стародубок А. К. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 640 с.
9. Колхир П. В. Доказательная аллергология — иммунология. М.: «Практическая медицины», 2010. С. 12–16.
10. Кочергин Н. Г., Иванов О. Л. Кожный синдром лекарственной болезни // Терапевтический архив. 2005. № 1, с. 80–81.
11. Лагор Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Практика, 2000. 680 с.
12. Ландышев Ю. С., Доровских В. А. Лекарственная аллергия. М.: «Нордмедиздат», 2010. С. 6–13.
13. Лопатин А. С. О проблеме побочного действия лекарств // Тер. архив. 1992, 10, с. 6–8.
14. Михайленко А. А., Базанов Г. А. Аллергия и аллергические заболевания. М.: «МИА», 2009. С. 79–85.
15. Новиков П. Д., Коневалова Н. Ю., Титова Н. Д. Принципы оценки иммунного статуса и диагностики иммунодефицитных болезней // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2005. № 2. С. 8–22.
16. Новиков Д. К.., Сергеев Ю. В., Новиков П. Д. Лекарственная аллергия. М.: «Национальная академия микологии», 2001. С. 33–39.
17. Паттерсон Р., Грэмер Л., Гринберг П. Аллергические болезни (диагностика и лечение). М.: Геотар, 2000. 734 с.
18. Пухлик Б. М., Викторов А. П., Зайков С. В. Лекарственная аллергия и побочные эффекты лекарственных средств в аллергологии. Львов: «Медицина», 2008. С. 24–58.
19. Скепьян Н. А. Аллергические болезни. Мн.: 2000. 286 с.
20. Тарасенко Г. Н. Актуальные вопросы лечения и профилактики медикаментозных токсикодермий // Военно-медицинский журнал. 2000. № 3. С. 33–36.
21. Федоскова Т. Г., Ильина Н. И., Лусс Л. В. Принципы диагностики аллергических заболеваний // Consilium medicum, 2002, т. 4, № 4, с. 16–19.
22. Хаитов Р. М., Ильина Н. И. Аллергология. Клинические рекомендации. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. С. 104–106.
23. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI). The Allergy Report: Science Based Findings on the Diagnosis & Treatment of Allergic Disorders, 1996–2001.
24. Allergy: Principles and Practice. Ed. By E. Middleton Jr.: 2 Volumes. St. Louis etc.: The C. V. Mosby Company, 1988. P. 891–929.
25. Baroody F. M., Naclerio R. M. Anti-allergic effects of Hi-receptor antagonists // Allergy. 2000. V. 64. P. 17–27.
26. Clinical allergy and immunology. Ed. Kaliner M. A. Simons F. E. R. 1996. P. 175–213.
27. Ecolano F., Bisbe E., Castillo J. et al. Drug allergy in a population of surgical patients Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 1998, Dec 45 (10): 425–430.
28. Patterson R., Grammer L. C., Greenberger P. A. Allergic diseases. Diagnosis and management. Lippincott — Raven. 1997, 634 с.
29. Shepherd G. M. Allergy to b-lactam antibiotics // Immunol Allegry Clin North Am. 1991; 11; р. 611–614.
30. Toogood J. H. Risk of anaphylaxis in patients receiving beta-blocker drugs // J. Allegry Clin. Immunol. 1988. 81. Р. 1–3.

Ю. В. Давыдов
Е. В. Файзуллина, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, Казань

¹ В РФ препарат не зарегистрирован.