В настоящее время острые кишечные инфекции (ОКИ), являясь одной из важных медицинских и социальных проблем, вносят значительный вклад в формирование экономического ущерба для общества [1, 2]. В последние годы в этиологической структуре ОКИ возросла роль вирусных гастроэнтеритов. Молекулярно-генетическое разнообразие вирусов, формирование нестойкого, типоспецифического иммунитета, частое бессимптомное течение инфекции у взрослого населения способствуют сохранению ведущего положения вирусных диарей в общей структуре ОКИ детского возраста [3, 4], при этом главная роль принадлежит ротавирусам [5].

Высокая частота повторного заражения ротавирусной инфекцией (РВИ) детей первого года жизни и раннего возраста (30–70%), подчас длительное вирусоносительство после клинического выздоровления, влияние на формирование хронической патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей [6–8] определяют необходимость дальнейшего изучения тактики ведения пациентов с моно- и микст-вариантами РВИ.

Цель исследования — изучить катамнез детей, перенесших моно- и микст-варианты РВИ.

Материал и методы

Данное исследование проводилось в отделении кишечных инфекций детского инфекционного стационара МУЗ ОГКБ № 1 им. А. Н. Кабанова г. Омска. Критериями включения больных в исследование являлось наличие клиники кишечной инфекции вирусной этиологии; возраст от одного месяца до трех лет; обращение за медицинской помощью в первый-второй день заболевания; отсутствие у больных хронической патологии и врожденных пороков развития со стороны органов ЖКТ.

В соответствии с критериями клинико-катамнестическое наблюдение проведено за 58 детьми (30 девочек и 28 мальчиков), из которых 39 детей перенесли острый моновариант РВИ, 19 детей — микст-вариант РВИ. Средний возраст детей с моновариантом РВИ составлял 20,8 ± 10,1 мес, с микст-вариантом РВИ 9,8 ± 17,6 мес.

Всем больным при поступлении в стационар проводились общепринятые лабораторные исследования, а также бактериологическое исследование испражнений на кишечную группу бактерий. Обнаружение антигенов ротавирусов в фекалиях больных проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем для выявления антигена ротавируса группы А «Рота-Антиген» (НПО «Аквапаст», Санкт-Петербург) и «Ротавирус-антиген-ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-бест», Новосибирск). Исследование носило ретроспективный характер по типу «случай-контроль». Анализ результатов исследования осуществлялся с помощью применения пакета прикладных программ Statistica, версия 6.

Результаты и обсуждение

Генетическая идентификация изолятов ротавируса, выделенных из фекальных проб от 53 детей, показала, что генотип G4 преобладал и составил 56,6% (p = 0,000), вторым по встречаемости был генотип G2 — 16,9%. Генотипы G1 и G3 встречались реже — 5,7% и 11,3% соответственно. Среди P-генотипов преимущественно встречался генотип P [8] — 69,8% (p = 0,000), следующим генотипом был P [4] — 16,9%, в двух пробах (3,9%) не был определен P-генотип, в пяти пробах (9,4%) не определялись оба генотипа — нетипируемый генотип. При микст-варианте РВИ условно-патогенная флора была представлена Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter amalanaticus, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, P. mirabilis. У всех наблюдаемых детей с моно- и микст-вариантом РВИ острый период заболевания характеризовался клинической картиной средней степени тяжести. При этом тяжесть течения заболевания оценивалась по балльной шкале T. Vesikari и T. Ruusaka (1990) (табл. 1) [9].

Оценка степени тяжести в соответствии со шкалой Т. Vesikari для моноварианта РВИ составила в среднем 8,9 балла, для микст-варианта — 9,3 балла.

Всем пациентам с моно- и микст-вариантом РВИ при поступлении в стационар проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ общепринятая базисная терапия (диета, оральная регидратация, ферментативные препараты, симптоматические средства). Детям, находящимся на естественном вскармливании, сохранялось питание грудным молоком, при искусственном вскармливании на острый период болезни назначались безлактозные (NAN Безлактозный, Нутрилон Без­лактозный) и низколактозные смеси (Нутрилон Низколактозный, Нутрилак Низколактозный). У детей старшего возраста из питания исключались молочные, богатые углеводами продукты и продукты, усиливающие перистальтику кишечника (свежие овощи и фрукты, в том числе соки).

Регидратационную терапию при моно- и микст-варианте РВИ проводили по общепринятым правилам. Оральная регидратация при эксикозе 1–2 степени проводилась с использованием глюкозосолевых растворов Оралит, Регидрон, Гастролит. Инфузионная терапия назначалась при эксикозе 2–3 степени и неукротимой рвоте. Объем вводимых растворов зависел от степени обезвоживания и массы тела ребенка.

При моноварианте РВИ назначались индукторы интерферонов (Кипферон суппозитории per rectum детям до 12 лет — в средней разовой дозе 50000 МЕ/кг массы тела, но не более 1 млн МЕ/сут (2 суппозитория)). При микст-варианте РВИ дополнительно антибактериальные препараты: нифуроксазид (Энтерофурил суспензия 5 мл/200 мг, детям в возрасте от одного до шести месяцев — 100 мг (1/2 мерной ложки) 2–3 раза в день, от 7 месяцев до двух лет — 100 мг (1/2 мерной ложки) 4 раза в день. Эрцефурил суспензия 5 мл/220 мг; детям от одного до 30 месяцев — 220–660 мг (1–3 мерных ложки) за 2–3 приема, старше 30 месяцев — 220 мг (1 мерная ложка) 3 раза в день. Курс лечения — не более 7 дней), а также парентеральные антибиотики: цефалоспорины 1–2 поколения (цефазолин 20–50 мг/кг, в/м 3 раза в день, курс лечения 5–7 дней).

Детям, находящимся на грудном вскармливании или получавшим низколактозные смеси, с первых дней заболевания назначались ферментативные препараты (Лактаза — при грудном вскармливании, перед началом кормления грудью в 30 мл предварительно сцеженного грудного молока добавляют 1/6 капсулы). При выраженных копрологических признаках нарушения пищеварения, с 3–4 дня заболевания назначались препараты на основе панкреатина (Панкреатин детям до одного года — 0,10–0,15 г, до двух лет — 0,20 г, на прием 3–4 раза в день до еды).

Дети основной группы (30 человек) дополнительно к базисной терапии получали энтеросорбент смектит диоктаэдрический (Неосмектин — детям до одного года — 1 пакетик в сутки (3 г), 1–2 лет — 2 пакетика в сутки (6 г), старше двух лет — 2–3 пакетика в сутки (6–9 г)) до нормализации частоты и характера стула. Курс лечения составил 3–5 дней. Контрольную группу (18 человек) составили дети, сопоставимые по возрасту и степени тяжести заболевания, но получавшие только базисную терапию.

При сравнительном анализе купирования основных симптомов заболевания, в группе детей, получавших в лечении смектит диоктаэдрический, симптомы интоксикации у 22 детей (73%) купировались на 2-й день, а на 3-й день — у 28 пациентов (93%), в то время как в группе сравнения лишь у 6 детей (χ² = 6,54, p = 0,016). У детей, получавших энтеросорбент, быстрее прекращалась рвота и купировались явления метеоризма, происходила нормализация стула. На 3-й день лечения рвота прекратилась у 83,3% пациентов основной группы, в то время как в группе сравнения рвота в эти сроки купировалась только у 70% (p < 0,05). В контрольной группе пациентов, не получавших смектит диоктаэдрический в комплексной терапии, средняя частота стула в первые сутки лечения сохранялась той же, а улучшения характера стула не регистрировалось. На 4–5 день лечения смектитом диоктаэдрическим у всех больных наступало клиническое выздоровление с нормализацией стула, при этом в группе сравнения в эти сроки клиническое выздоровление имело место лишь в 80% случаев.

Катамнестическое наблюдение и изучение основных жалоб детей, перенесших острый моно- и микст-вариант РВИ, было проведено в течение трех месяцев от начала заболевания. Контрольное исследование антигена ротавируса в копрофильтрате детей проводилось на 14-й день, если результат ИФА был положительным, то антиген ротавируса у данной группы детей определяли через 1, 2 и 3 месяца после перенесенной РВИ до получения отрицательного результата.

По данным эпидемиологического анамнеза в 21,4% случаев заболевшие дети находились в контакте с детьми или взрослыми, имеющими клинические проявления ОКИ. У детей, выделяющих Ag ротавируса более 30 суток от начала заболевания, было проведено амбулаторное обследование родственного окружения, и в 10,2% случаев реакция на Ag ротавируса методом ИФА в копрофильтрате была положительной.

У детей, перенесших острый моновариант РВИ, достоверное уменьшение большинства жалоб было отмечено к 2-му месяцу катамнестического наблюдения. Восстановление аппетита у 92,3% детей отмечалось на 2-м месяце наблюдения (p = 0,02), периодические абдоминальные боли и их эквиваленты, а также нарушение работы кишечника в виде неустойчивого стула регистрировались и на 2-м, и на 3-м месяце диспансерного наблюдения, но достоверное уменьшение данных симптомов отмечалось на 2-м месяце наблюдения (p = 0,007).

Катамнез детей, перенесших микст-вариант РВИ, показал, что купирование основных жалоб отмечалось к 2–3 месяцу наблюдения, к 2-му месяцу наблюдения реже регистрировались: метеоризм (p = 0,000), боли в животе непостоянного характера (p = 0,001), при этом неустойчивый стул у 1/3 наблюдаемых детей сохранялся и на 3-м месяце наблюдения (p = 0,008).

При исследовании контрольного анализа копрофильтрата на Ag ротавируса методом ИФА на 14-й день, а также на 1-м и 2-м месяце наблюдения после перенесенного моно- или микст-варианта РВИ достоверных различий выявлено не было (p > 0,05).

Сравнительная характеристика жалоб детей, находившихся под наблюдением в течение трех месяцев после перенесенного острого моно- и микст-варианта РВИ, позволила выявить, что купирование основных жалоб в период реконвалесценции у детей с моновариантом РВИ отмечалось уже на 1-м месяце наблюдения (восстановление аппетита (p = 0,01), купирование абдоминальной боли (p = 0,03), нормализация функции кишечника (p = 0,02)), на 2-м месяце наблюдения полностью восстановилась функция кишечника (p = 0,004) по сравнению с детьми, перенесшими микст-вариант РВИ, у которых неустойчивый характер стула отмечался на 3-м месяце наблюдения (табл. 2).

Таким образом, дети после перенесенного острого моноварианта РВИ нуждаются в диспансерном наблюдении в течение не менее двух месяцев, а дети с перенесенным острым микст-вариантом РВИ в течение трех месяцев, так как в этот период сохраняются как общие жалобы, так и жалобы со стороны ЖКТ не только у детей, которые продолжают выделять Ag ротавируса, но и у детей без выделения Ag ротавируса. Дети, выделяющие Ag ротавируса более 14 дней, независимо от перенесенного микст- или моноварианта РВИ, нуждаются в обязательном контрольном обследовании в течение 30 дней после выписки, при одновременном обследовании родителей и/или ближайшего окружения на ротавирусную инфекцию с целью оценки возможного риска реинфецирования.

Литература

1. Rheingans R. D. et al. Economic costs of rotavirus gastroenteritis and cost-effectiveness of vaccination in developing countries // J. Infec. Dis. 2009. Vol. 200, № 1. P. 16–27.
2. Chai P. F., Lee W. S. Out-of-pocket costs associated with rotavirus gastroenteritis requiring hospitalization in Malaysia // Vaccine. 2009. Vol. 27, № 5. P. 112–115.
3. Tran A. et al. Prevalence of Rotavirus, Adenovirus, Norovirus and Astrovirus Infections and Co-infections Among Hospitalized Children in Northern France // J. Clin. Microbiol. 2010. Vol. 26, № 1. P. 26–30.
4. Ushijima H. Diagnosis and molecular epidemiology of viral gastroenteritis in the past, present and future // Uirusu. 2009. Vol. 59, № 1. P. 75–90.
5. Anderson E. J. Prevention and treatment of viral diarrhea in pediatrics/E. J. Anderson // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. 2010. Vol. 8, № 2. P. 205–217.
6. Учайкин В. Ф. и др. Роль ротавирусов в хронической гастроэнтерологической патологии у детей // Детские инфекции. 2003. № 1. С. 10–12.
7. Turck D. Prevention and treatment of acute diarrhea in infants // Arch. Pediatr. 2007. Vol. 14, № 11. P. 1375–1378.
8. Newton H. Viral diarrhea can be infectious for a long time // Child. Health. Alert. 2007. Vol. 25, № 2. P. 4–5.
9. Ruuska T. et al. Rotavirus disease in Finnish children: use of numerical scores for clinical severity of diarrhoeal episodes // Scand. J. Infect. Dis. 1990. Vol. 22, № 3. P. 259–267.

Ю. Б. Белан, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Полянская

ОмГМА, Омск

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) считается заболеванием лиц старше 40 лет. Основной причиной заболевания является длительное курение или вдыхание других частиц и газов [2]. В определении ХОБЛ отмечено характерное для него необратимое ограничение воздушного потока, которое имеет прогрессирующий характер и связано с аномальной воспалительной реакцией легких на вредные частицы и газы [1]. Подчеркивается, что хроническое ограничение воздушного потока является следствием повреждения мелких дыхательных путей (обструктивный бронхиолит) и деструкции паренхимы легкого (эмфизема). Именно хроническое воспаление мелких дыхательных путей приводит к этим изменениям [1, 2]. Недавние научные исследования указывают на то, что ХОБЛ поддается терапии и может быть предотвратима [2].

Среди причин ХОБЛ основное внимание уделяют факторам внешней среды, таким как курение, длительное воздействие профессиональных факторов (пыль, химические раздражители, пары) и атмосферное/домашнее загрязнение воздуха [1].

Известно, что не во всех случаях факторы риска вызывают ХОБЛ. Механизмы возникновения этого заболевания еще в значительной степени не изучены, и возможно, что одной из причин, способствующих возникновению ХОБЛ, являются хронические воспалительные заболевания легких, возникающие в детском возрасте, продолжающиеся у подростков и переходящие к взрослым. В первую очередь это те заболевания, которые охватывают оба легких и протекают с преимущественным поражением мелких дыхательных путей и паренхимы легкого. Имеются данные о том, что антенатальное повреждение легких может являться фактором риска для формирования ХОБЛ у взрослых [3].

Частота хронических заболеваний легких (ХЗЛ) у детей в России не известна. Существуют данные об общей респираторной заболеваемости и распространенности отдельных нозологических форм (бронхиальная астма, муковисцидоз), а также данные отдельных пульмонологических центров, которые значительно отличаются в связи с неоднозначным подходом к диагностике некоторых заболеваний. Официальные статистические данные не учитывают всех нозологических форм ХЗЛ. Частота хронических заболеваний легких без бронхиальной астмы оценивается в 0,6–1,2 на 1000 детского населения [38, 45].

Однако эпидемиологические исследования распространенности только бронхиальной астмы, проведенные у детей в соответствии с международными критериями, указывают на частоту 4–10% [3, 4, 5, 6].

В последние годы отмечается рост респираторной заболеваемости, а также увеличение числа больных с хроническими заболеваниями легких и врожденными пороками развития, являющимися основой некоторых хронических заболеваний легких [7, 8].

В таблице представлены основные нозологические формы хронических заболеваний легких у детей, которые отвечают критериям, упомянутым выше.

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма и ХОБЛ, несмотря на сходство симптомов, — это разные заболевания. Хотя не исключается их сочетание [1]. Для астмы характерно хроническое эозинофильное воспаление дыхательных путей, регулируемое CD4+ Т-лимфоцитами, в то время как при ХОБЛ воспаление имеет нейтрофильный характер и характеризуется повышенным содержанием макрофагов и CD8+ Т-лимфоцитов. К тому же ограничение потока воздуха при астме может быть полностью обратимым. Астма считается фактором риска развития ХОБЛ [9]. У курящих, больных астмой, снижение функции легких развивается быстрее, чем у курящих, но не болеющих астмой [10]. Несмотря на более благоприятное течение бронхиальной астмы у детей, у большинства больных симптомы болезни сохраняются в подростковом периоде [4, 5]. В настоящее время удельный вес подростков среди детей с астмой составляет 36–40% [11]. Причем у 20% подростков формируется более тяжелое течение заболевания, а у 33% отмечается стабильное течение болезни. 10% подростков имеют стойкие нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) при отсутствии клинических симптомов астмы [11].

Поскольку астма является наиболее частым хроническим заболеванием легких в детском возрасте и ее частота нарастает [4, 5, 6], эти больные должны учитываться как группа риска в связи с возможным развитием ХОБЛ.

Пороки развития трахеи, бронхов, легких и легочных сосудов

Эта группа заболеваний включает в себя пороки развития, связанные с недоразвитием бронхолегочных структур: агенезия, аплазия, гипоплазия легких; пороки развития стенки трахеи и бронхов, как распространенные, так и ограниченные, кисты легких, секвестрации легких, пороки развития легочных вен, артерий и лимфатических сосудов. Многие пороки развития являются причиной рецидивирования бронхолегочного воспаления и составляют основу для вторичного формирования хронического воспалительного процесса.

Как возможная основа формирования ХОБЛ наибольший интерес представляют распространенные пороки развития бронхов (бронхомаляция, трахеобронхомаляция, синдром Вильямса–Кемпбелла). В зависимости от распространенности и степени поражения бронхов клиническая симптоматика может варьировать от рецидивирующего обструктивного бронхита до выраженного хронического бронхолегочного процесса с гипоксемией, дыхательной недостаточностью, гнойным эндобронхитом, формированием легочного сердца. Последние симптомы более характерны для синдрома Вильямса–Кемпбелла [12, 13, 14]. Для клинической симптоматики характерны: влажный кашель, одышка, деформация грудной клетки, наличие распространенных влажных разнокалиберных и сухих хрипов. Обструктивный синдром является следствием недоразвития хрящевого каркаса и повышенной подвижности стенки бронхов, а также бактериального воспалительного процесса, быстро формирующегося в бронхиальном дереве [12, 13]. При исследовании ФВД выявляются комбинированные нарушения вентиляции с преобладание обструкции [14]. Эндобронхит визуально имеет катаральный или гнойный характер, с выраженным нейтрофильным цитозом [15].

Возрастная динамика зависит от распространенности процесса и эффективности лечебных и профилактических мероприятий. У большинства больных состояние улучшается и стабилизируется, старше 18 лет они наблюдаются с диагнозом «бронхоэктатическая болезнь» или «хронический бронхит» [13]. У части больных формируется легочное сердце и имеет место ранняя инвалидизация [14].

Облитерирующий бронхиолит

Облитерирующий бронхиолит — заболевание мелких бронхов, морфологической основой которого является концентрическое сужение или полная облитерация просвета бронхиол и артериол при отсутствии изменений в альвеолярных ходах и альвеолах, приводящая к развитию эмфиземы.

Заболевание является следствием бронхиолита, острого инфекционного заболевания, поражающего преимущественно детей в возрасте 6–24 мес. У детей первых двух лет причиной болезни чаще всего бывает респираторно-синцитиальная и аденовирусная (3, 7, 21 тип) инфекция. У детей более старшего возраста — легионеллезная и микоплазменная [16, 17]. Возможно развитие заболевания после трансплантации легких [18]. Синдром одностороннего сверхпрозрачного легкого (синдром Маклеода) является вариантом этого заболевания. Клинически облитерирующий бронхиолит проявляется рецидивирующим, малопродуктивным кашлем, одышкой, бронхоообструктивным синдромом, локальными физикальными данными в виде ослабленного дыхания и мелкопузырчатых хрипов.

Диагноз ставится на основании характерных клинических данных и наличия рентгенологических признаков повышенной прозрачности части легкого. При сцинтиграфии выявляется резкое снижение кровотока в зоне поражения, а при бронхографии — локальная облитерация бронхов ниже 5–6 генерации при отсутствии признаков пневмосклероза. При бронхоскопии чаще выявляется катаральный эндобронхит. Для большинства больных (75%) характерны стойкие вентиляционные нарушения обструктивного типа и умеренная гипоксемия [19, 20, 21].

Возрастная динамика болезни зависит от объема поражения. Характерно отсутствие прогрессирования облитерации бронхиол и вентиляционных нарушений, но при двустороннем процессе возможно развитие легочного сердца и ранняя инвалидизация больных [19, 20, 21]. Заболевание, при объеме поражения не более одной доли легкого, имеет благоприятный прогноз, но признаки хронического обструктивного бронхита сохраняются.

Хронический бронхит

Для заболевания характерно диффузное поражение бронхиального дерева, хроническое течение с периодами обострения и ремиссии [не менее двух-трех обострений в течение подряд двух лет], продуктивный кашель и постоянные влажные разнокалиберные хрипы в легких. У детей заболевание, аналогичное хроническому бронхиту взрослых, встречается редко. Чаще всего хронический бронхит является симптомом других хронических болезней легких и диагностируется при исключении бронхиальной астмы, локальных пневмосклерозов, муковисцидоза, синдрома цилиарной дискинезии, иммунодефицитных состояний и других хронических заболеваний легких. У подростков хронический бронхит может иметь место вследствие причин, вызывающих хронические бронхиты у взрослых (курение, профессиональные вредности, загрязнение окружающей среды) [23].

Критерии диагностики: влажный кашель, диффузные влажные хрипы в легких при наличии 2–3 обострений заболеваний в год на протяжении двух лет.

Возрастная динамика: зависит от основного заболевания.

Бронхолегочная дисплазия

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) — хроническое заболевание легких детей первых двух лет жизни, возникающее в перинатальном периоде преимущественно у глубоко недоношенных детей, получающих респираторную терапию в неонатальном периоде, протекающее с преимущественным поражением бронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и/или нарушением репликации альвеол, проявляющееся кислородозависимостью в возрасте 28 суток жизни и старше, дыхательной недостаточностью, бронхообструктивным синдромом, рентгенографическими изменениями и характеризующееся регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка.

Причиной БЛД чаще являются жесткие режимы искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с высокими концентрациями кислорода и/или высокого давления на вдохе. Развивается обычно при лечении тяжелого синдрома дыхательных расстройств [7, 24, 25]. Есть данные о наследственной предрасположенности к БЛД [26].

В основе заболевания лежит нарушение архитектоники легочной ткани и, часто, бронхиальная гиперреактивность [27, 28, 29]. Патоморфологические процессы развиваются в первые дни жизни в виде интерстициального отека с гиалиновыми мембранами, ателектазов, чередующихся с участками эмфиземы. В последующие 15–20 дней развивается метаплазия и гиперплазия эпителия и мышечного слоя мелких бронхов, что приводит к прогрессирующей атрофии альвеолярной паренхимы. На втором месяце процесс завершается массивным фиброзом с деструкцией альвеол, формированием буллезных участков в легком, редукцией кровотока, часто и правожелудочковой недостаточностью. Нарушение газообмена в легком может приводить к необходимости длительной ИВЛ [26].

Клинически проявляется гипоксемией, дыхательной недостаточностью, симптомами бронхиальной обструкции; рентгенологически выявляются обычно грубые изменения в виде фиброза, кист, изменений прозрачности легочной ткани, деформаций бронхов [27, 29].

Возрастная динамика. У большинства детей, даже с тяжелыми формами бронхолегочной дисплазии, имеется тенденция к улучшению со временем. К пятилетнему возрасту функциональное состояние дыхательной системы становится сопоставимым с развитием дыхательной системы у их сверстников. [28]. В раннем возрасте отмечаются признаки обструкции мелких бронхов [29]. У многих детей течение заболевания осложняется гиперреактивностью дыхательных путей, что приводит к необходимости их госпитализации при острых вирусных заболеваниях и относит детей к группе риска по развитию астмы [29]. Долгосрочный прогноз затруднен, поскольку больные, у которых данная патология впервые была выделена в самостоятельную нозологическую форму, к настоящему времени достигли только периода полового созревания.

Интерстициальные заболевания легких

Из этой группы заболеваний интерес представляет хронический вариант течения гиперчувствительного пневмонита (экзогенный аллергический альвеолит).

Экзогенный аллергический альвеолит представляет собой заболевание иммунопатологического характера, вызванное вдыханием органической пыли, содержащей различные антигены, и проявляющееся диффузным поражением альвеолярной и интерстициальной ткани легкого с последующим развитием пневмофиброза [23, 30–33]. Течение заболевания характеризуется кашлем, диффузными крепитирующими и мелкопузырчатыми хрипами, одышкой, рестриктивными и обструктивными нарушениями вентиляции. Обязательно указание на контакт с источником причинно-значимого аллергена. Рентгенологически характеризуется диффузными инфильтративными и интерстициальными изменениями [35, 36].

Возрастная динамика. Заболевание чаще выявляется у детей школьного возраста и характеризуется медленно прогрессирующим течением. Применение современных методов терапии позволяет добиться длительной ремиссии [31].

Прочие варианты альвеолитов могут либо излечиваться в детском возрасте (острый экзогенный аллергический альвеолит), либо имеют быстро прогрессирующее течение с неблагоприятным прогнозом (идиопатический фиброзирующий альвеолит) [31, 32].

Дефицит альфа-1-антитрипсина

Альфа-1-антитрипсин (А-1-АТ) является белком, продуцируемым клетками печени. Его основная функция — блокирующее действие по отношению к ферменту эластазе, продуцируемой лейкоцитами для уничтожения микроорганизмов и мельчайших ингалированных частиц. А-1-АТ инактивирует избыток эластазы, и при его отсутствии эластаза оказывает повреждающее действие на альвеолярные структуры легких, вызывая развитие эмфиземы [72]. Идентифицировано 24 варианта молекулы А-1-АТ, которые кодируются серией ко-доминантных аллелей, обозначаемой как система Pi. Большинство (90%) людей гомозиготны по гену М (фенотип PiM.), 2–3% — PiMZ, 3–5% — PiMS (т. е. гетерозиготны по гену М) и обеспечивают нормальное содержание А-1-АТ в сыворотке крови (20–53 mmol/L или 150–350 mg/dL). Наиболее часто дефицит А-1-АТ связан с аллелью Z или гомозиготами PiZ (ZZ). Содержание А-1-АТ у этих больных составляет 10–15% от нормы. Концентрация А-1-АТ выше 11 mmol/L считается защитной. Эмфизема развивается, если уровень А-1-АТ ниже 9 mmol/L Другие генотипы связаны с аллелями PiSZ, PiZ/Null и PiNull [37]. Сообщается о роли дефицита А-1-АТ в патогенезе ХОБЛ [1, 2]. Для заболевания характерно формирование панлобулярной эмфиземы. Дефицит A-1-AT обычно начинает проявляться в возрасте 35–40 лет умеренной одышкой, повышением прозрачности легочных полей (особенно нижних участков) и необратимыми обструктивными изменениями. Со временем эмфизема усиливается, развиваются признаки хронического бронхита; курение и повторные легочные инфекции ускоряют процесс [37]. У подростков описаны случаи прогрессирующей эмфиземы, но у маленьких детей болезнь не выявляет специфических черт: острые респираторные заболевания у них могут протекать с обструктивным синдромом или по типу рецидивирующего бронхита. Вопрос о дефиците A-1-AT возникает у детей с выраженной диффузной эмфиземой на рентгенограмме, стойкой обструкцией и нарушением легочного кровотока. Обеднение кровотока в участках легких может быть первым проявлением заболевания, описаны и повторные пневмонии с быстрым формированием буллезной эмфиземы.

Синдром цилиарной дискинезии

В основе заболевания лежит наследственный дефект цилиарного эпителия — отсутствие динеиновых ручек и дислокация внутренних структур в ресничках цилиарного эпителия [38, 39, 40]. Следствием этого является застой секрета в дыхательных путях, инфицирование и формирование хронического воспалительного процесса. Дисфункция цилиарного эпителия может сочетаться с неподвижностью сперматозоидов у мужчин и нарушением функций эпителия фаллопиевых труб у женщин. Синдром Картагенера (обратное расположение внутренних органов, хронический синусит и бронхоэктазы) является частным случаем синдрома цилиарной дискинезии. Клинические проявления возникают обычно в раннем возрасте. После повторных заболеваний верхних дыхательных путей, бронхитов и пневмоний выявляются признаки хронического бронхолегочного процесса. Типично также упорное, трудно поддающееся лечению поражение носоглотки (хронический синусит, ринит, аденоидит). У части больных формируется деформация грудной клетки и изменения концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек». Основным типом легочных изменений является ограниченный пневмосклероз с деформацией бронхов, чаще двусторонний. Характерен распространенный гнойный эндобронхит, имеющий упорное течение. У больных с синдромом Картагенера описаны и другие пороки (сердца, почек), а также гипофункция эндокринных желез [40].

Цилиарная дискинезия в отсутствие обратного расположения органов также проявляется повторными бронхитами и пневмониями, развитием хронического бронхита, но у многих больных грубой патологии легких не развивается, что, очевидно, связано с меньшей степенью дисфункции ресничек. Диагноз подтверждается электронной микроскопией биоптата слизистой оболочки носа или бронхов, а также исследованием подвижности ресничек в фазово-контрастном микроскопе.

У больных с синдромом дисфункции цилиарного эпителия с возрастом отмечается положительная динамика течения болезни, хотя признаки хронического бронхита и хронического синусита сохраняются. У больных с синдромом Картагенера, при недостаточно эффективной терапии, возможно развитие распространенных пневмосклеротических изменений в легких и формирование легочного сердца.

Следует отметить, что ряд наследственных заболеваний, таких как муковисцидоз, иммунодефицитные состояния, протекают с хроническим поражением легких. Однако эти заболевания, как правило, манифестируют в раннем детском возрасте, протекают с гнойным эндобронхитом и дыхательной недостаточностью. Прогноз этих заболеваний серьезен.

Среди основных причин ХОБЛ упоминаются факторы внешней среды. Эти же причины способствуют формированию хронических болезней легких у детей и подростков. Во-первых, это курение табака. По данным МЗиСР РФ в 7–8 классах систематически курят 8–12 процентов школьников. К 11 классу школы уже курит около половины мальчиков и четверть девочек [41]. В Москве (данные 2000 г.) 36,9% подростков начинают курить в возрасте до 13 лет. Пробовали курить 79,9% юношей и 73,7% девушек и систематически курят 52% учащихся 11 классов. Более 60% некурящих как минимум час в неделю вынуждены вдыхать окружающий табачный дым [42]. Пассивное курение в 2–3 раза повышает респираторную заболеваемость детей раннего возраста и, в частности, рецидивирующими бронхитами. При этом имеется прямая зависимость заболеваемости от числа выкуриваемых родителями сигарет [41, 43].

Загрязнение воздуха промышленными выбросами неблагоприятно сказывается на функции органов дыхания. Основными загрязняющими факторами являются пылевые частицы и газы (SO2, окислы азота, фенолы и другие органические вещества), раздражающие слизистые оболочки [43].

Кратковременные пики выбросов при неблагоприятных метеоусловиях ведут к увеличению числа бронхитов и ларингитов, обструктивных эпизодов у детей с астмой, наблюдаемому в течение нескольких последующих дней.

При длительном воздействии происходит снижение функциональных показателей дыхания, повышение реактивности бронхов. В зонах промышленного загрязнения атмосферного воздуха высок процент часто болеющих детей и частота рецидивирующих бронхитов, в т. ч. обструктивных, что особенно выражено у дошкольников. Распространенность этих видов патологии в школьном возрасте снижается, но у большого процента школьников скоростные показатели ФВД остаются сниженными на 10–20%. Это снижение тем более выражено, чем больше срок проживания ребенка в загазованной зоне. У детей практически не бывает специфических пылевых заболеваний (силикоз, асбестоз и т. д.) [43, 44, 45].

В микрорайонах, примыкающих к предприятиям, выбросы которых содержат органическую пыль (споры плесневых грибов, пух и перья, муку, древесную и соломенную пыль), растет число аллергических заболеваний (астма, альвеолит). Усиление аллергизации отмечается и в зонах вблизи бензоколонок. Сильно загрязняет воздух открытый огонь, прежде всего кухонные газовые плиты, особенно при недостаточной вентиляции; концентрация окислов азота в кухне с газовой плитой может достигать высокого уровня; респираторная заболеваемость детей, живущих в квартирах с газовыми плитами, выше, чем в квартирах с электрическими [44]. Jedrychowski W. et al. [46] пытались определить, как влияет качество воздуха в помещении в постнатальном периоде на функцию легких у школьников. Исследовав 1096 детей, авторы выяснили, что снижение показателей функции внешнего дыхания может быть связано с загрязнением воздуха в жилых помещениях при использовании печного отопления и длительным пребыванием детей в экологически неблагоприятных условиях.

Известно, что низкий социоэкономический статус приводит к повышенной респираторной заболеваемости [44]. Но в нашей стране такие систематические исследования пока не проводятся.

Заключение

Таким образом, ни одно из хронических заболеваний легких, возникающих в детском возрасте, не является аналогом ХОБЛ у взрослых в том понимании, которое соответствует этой нозологической форме в настоящее время. Но целый ряд болезней и факторов внешней среды может способствовать возникновению этого заболевания. Роль этих состояний в патогенезе ХОБЛ заслуживает дальнейшего изучения.

Какие возможности профилактики ХОБЛ уже в детском возрасте?

В первую очередь, это профилактика курения у детей и подростков. Необходим ряд мероприятий, которые помогли бы снизить количество курящих подростков, обеспечили профилактику пассивного курения детей и курения беременных женщин.

Профилактика респираторных инфекций, таких как респираторный синцитиальный вирус, аденовирусная, приведет к снижению частоты хронических бронхиолитов, которые могут являться одной из причин формирования ХОБЛ. Использование методов иммунизации детского населения поможет снизить заболеваемость этими инфекциями.

Совершенствование системы выхаживания недоношенных детей, использование щадящих методов ИВЛ снизит частоту бронхолегочной дисплазии.

Лучший способ предотвращения ХОБЛ лежит в оптимизации антенатального состояния плода путем предотвращения курение матери и его влияния как на плацентарную функцию, так и на эмбриональный рост дыхательных путей; а также ограничение послеродовых воздействий, которые могут вызывать бронхообструкцию, таких как вирусные инфекции, неблагоприятная экология внешней среды и жилища.

Перспективным является исследование генетической предрасположенности к формированию бронхообструктивного синдрома.

Литература

1. Global initiative for chronic obstructive lung disease. National institutes of health. National heart, lung and blood institute. Publication number 2701. April 2001.
2. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Executive summary updated 2007.
3. Bush A. COPD: a pediatric disease. COPD: Journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2008, 5: 53–67.
4. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Второе издание. М., 2006.
5. Балаболкин И. И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003. 319 с.
6. Геппе Н. А., Ревякина В. А. Аллергия у детей. Основы лечения и профилактики. Образовательная программа. М., 2003.
7. Национальный доклад о положении в области народонаселения Российской Федерации в 1994–1998 гг., МЗ РФ.
8. Доклад министра здравоохранения Российской Федерации на итоговой коллегии Минздрава России 20 марта 2001 года.
9. Moonnumakal S. P., Fan L. L. Bronchiolitis obliterans in children // Curr Opin Pediatr. 2008, Jun; 20 [3]: 272–278.
10. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Full Report 2007. https://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf.
11. Юхтина Н. В., Тирси О. Р., Тюменцева Е. С. Особенности течения бронхиальной астмы у подростков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003, 2, 19–23.
12. Волков И. К. Пороки развития. В кн.: Практическая пульмонология детского возраста. Под ред. В. К. Таточенко. М., 2001, с. 167–183.
13. Волков И. К. Распространенные пороки развития бронхов у детей // Медицинский вестник. 2006, № 8, с. 9–10.
14. Волков И. К. Пороки развития легких. Респираторная медицина: руководство / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007, с. 144–155.
15. Волков И. К., Рачинский С. В., Романова Л. К., Куликова Г. В., Орлова О. И. Клинико-цитологические параллели при хронических неспецифических заболеваниях легких у детей // Пульмонология. 1994, № 1, с. 59–65.
16. Kimpen J. L. L., Hammer J. Bronchiolitis in infants and children/respiratory diseases in infants and children // The European respiratory monograph, № 37, 2006, 170–190.
17. Openshaw P. J. M., Tregoning J. S. Immune responses and disease enchancement during respiratory syncytial virus infection // Clin Microbiol Rev. 2005, 18, 541–555.
18. Yalcin E. et al. Postinfectious bronchiolitis obliterans in children: clinical and radiological profile and prognostic factors // Respiration. 2003, 70, 371–375.
19. Cazzato S., Poletti V., Bernardi F., Loroni L., Bertelli L., Colonna S., Zapulla F., Timincini G., Cicognani A. Airway inflammation and lung function decline in childhood post-infectious bronchiolitis obliterans // Pediatr Pulmonol. 2008 Apr; 43 (4): 381–390.
20. Спичак Т. В., Лукина О. Ф., Марков Б. А., Иванов А. П. Критерии диагностики облитерирующего бронхиолита в детском возрасте // Детский доктор, 1999, № 4, с. 24–27.
21. Спичак Т. В., Иванов А. П., Марков Б. А. Легочная гипертензия и морфофункциональное состояние сердца у детей с облитерирующим брохохиолитом // Детский доктор, 2001, № 1, с. 15–18.
22. Lobo A. L., Guardiano M., Nunes T., Azevedo I., Vaz L. G. Pos-infectious bronchiolitis obliterans in children // Rev Port Pneumol. 2007, Jul-Aug; 13 (4): 495–509.
23. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (Материалы Всероссийского совещания педиатров-пульмонологов, Москва 21–22 декабря 1995 г.) // Рос. вестник перинатологии и педиатрии, 1996, № 2, т. 41, с. 52–55.
24. Nievas F. F., Chernick V. Bronchopulmonary dysplasia (chronic lung disease of infancy): an update for the pediatrician // Clin Pediatr (Phila), 2002, Mar; 41 (2): 77–85.
25. Дементьева Г. М., Кузьмина Т. Б., Балева Л. С., Фролова М. И., Ардашникова С. Н., Черноног И. Н. Повторные и хронические бронхолегочные заболевания в раннем возрасте у детей, находившихся на искусственной вентиляции легких в неонатальном периоде//Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1997, № 1.
26. Gerdes J. S. et al. Bronchopulmonary dysplasia or chronic lung disease. In FD Burg et al., eds., Gellis and Kagan’s Current Pediatric Therapy, 16 th ed., 1999, pp. 262–266. Philadelphia: W. B. Saunders.
27. Schmidt B., Roberts R., Millar D., Kirpalani H. Evidence-based neonatal drug therapy for prevention of bronchopulmonary dysplasia in very-low-birth-weight infants // Neonatology. 2008; 93 (4): 284–287.
28. Kairamkonda V. R., Richardson J., Subhedar N., Bridge P. D., Shaw N. J. Lung function measurement in prematurely born preschool children with and without chronic lung disease // J Perinatol. 2008, Mar; 28 (3): 199–204.
29. Jeng S. F., Hsu C. H., Tsao P. N., Chou H. C., Lee W. T., Kao H. A., Hung H. Y., Chang J. H., Chiu N. C., Hsieh W. S. Bronchopulmonary dysplasia predicts adverse developmental and clinical outcomes in very-low-birthweight infants // Dev Med Child Neurol. 2008 Jan; 50 (1): 51–57.
30. Diffuse parenchimal lung disease / ed. Costabel U., du Bous R. M., Egan J. J., Karger, 2007, 348 p.
31. Волков И. К. Альвеолиты. В кн.: Практическая пульмонология детского возраста. Под ред. В. К. Таточенко. М., 2001, с. 209–215.
32. O`Sullivan B. P. Interstitial lung diseases // Pediatric pulmonology, Mosby, 2005, 181–194.
33. Ronchetti R., Midulla F., Sandstrom T. et al. Bronchoalveolar lavage in children with chronic diffuse parenchymal lung disease // Pediatr Pulmonol. 1999, Jun; 27 [6]: 395–402.
34. Dutau G. Broncho-alveolitis in infants // Diagnosis and treatment Rev Prat. 1999, Apr 1; 49 (7): 777–782.
35. Delacourt C. Extrinsic allergic alveolitis // Arch Pediatr, 1999; 6, Suppl 1: 83 S–86 S.
36. Resch B., Eber E., Zach M. Chronic interstitial lung diseases in childhood: bronchopulmonary dysplasia and exogenous allergic alveolitis // Klin Padiatr. 1998, Sep-Oct; 210 (5): 331–339.
37. ATS/ERS: Standards for the Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency // Am. J. Respir and Critical care med. 2003, 168, 820–900.
38. Рачинский С. В., Волков И. К., Середа Е. В. и др. Синдром Зиверта–Картагенера у детей // Проблемы туберкулеза, 1993, № 6, с. 19–22.
39. Brown D. E., Pittman J. E., Leigh M. W., Fordham L., Davis S. D. Early lung disease in young children with primary ciliary dyskinesia // Pediatr Pulmonol. 2008, May; 43 (5): 514–516.
40. Bush A., Chodhari R., Collins N., Copeland F., Hall P., Harcourt J., Hariri M., Hogg C., Lucas J., Mitchison H. M. et al. Primary ciliary dyskinesia: current state of the art // Arch dis child. 2007, 92: 1136–1140.
41. Программа по преодолению курения табака в Российской Федерации. Приказ МЗ РФ от 8 октября 1998 г. № 295.
42. Население и общество, 2001, № 21–22.
43. US Department of Health and Human Services. Tobacco use among US racial / ethnic minority groups-African Americans, American Indians and Alaska Natives, Asian Americans and Pacific Islanders, and Hispanics: a report of the Surgeon General. Atlanta, Georgia: US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 1998.
44. Профилактика табакокурения среди детей и подростков. Руководство для врачей под ред. Н. А. Геппе. Гэотар-Медиа, 2008, 143 с.
45. Fergusson D. M., Horwood L. J., Shannon F. T., Taylor B. Parental smoking and lower respiratory illness in the first three years of life // J Epidemiol Community Health, 1981; 35: 180–184.
46. Jedrychowski W. et al. Effect of indoor air quality in the postnatal period on lung function in pre-adolescent children; a retrospective cohort study in Poland // Public health, 2005, 119; 535–541.

И. К. Волков, доктор медицинских наук, профессор

Первый МГМУ им И. М. Сеченова, Москва

Ювенильный артрит (ЮА) — артрит неустановленной причины, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет. При постановке диагноза необходимо исключить другие патологии суставов (см. табл. «Дифференциальная диагностика ювенильного артрита» на стр. 60–61).

ЮА — одно из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, встречающихся у детей. Заболеваемость ЮА составляет от 2 до 16 на 100 тыс. детского населения в возрасте до 16 лет. Распространенность ЮА в разных странах колеблется от 0,05 до 0,6%. Распространенность ЮА у детей до 18 лет на территории РФ достигает 62,3, первичная заболеваемость — 16,2 на 100 тыс., в том числе у подростков соответствующие показатели составляют 116,4 и 28,3, а у детей до 14 лет — 45,8 и 12,6. Чаще ревматоидным артритом (РА) болеют девочки. Смертность — в пределах 0,5–1%.

Классификация

В Международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ-10) юношеский артрит включен в рубрику М08:

• М08.0 — юношеский (ювенильный) ревматоидный артрит (РФ+ и РФ–);
• М08.2 — юношеский (ювенильный) артрит с системным началом;
• М08.3 — юношеский (ювенильный) полиартрит (серонегативный);
• М08.4 — пауциартикулярный юношеский (ювенильный) артрит;
• М08.8 — другие ювенильные артриты;
• М08.9 — юношеский артрит неустановленный.

Существует еще три классификации заболевания: классификация ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) Американской коллегии ревматологов (AKP), классификация ЮХА (ювенильного хронического артрита) Европейской лиги против ревматизма, классификация ЮИА (ювенильного идиопатического артрита) Международной лиги ревматологических ассоциаций (табл. 1). Сравнительная характеристика всех классификационных критериев представлена в табл. 2.

Лечение

1. Немедикаментозное лечение

Режим

В периоды обострения заболевания следует ограничивать двигательный режим ребенка. Полная иммобилизация суставов с наложением лангет противопоказана, это способствует развитию контрактур, атрофии мышечной ткани, усугублению остео­пороза, быстрому развитию анкилоза. Физические упражнения способствуют сохранению функциональной активности суставов. Полезны езда на велосипеде, плавание, прогулки. Бег, прыжки, активные игры нежелательны. Рекомендуется сохранять прямую осанку при ходьбе и сидении, спать на жестком матрасе и тонкой подушке. Ограничить психо­эмоциональные нагрузки, пребывание на солнце.

Диета

Употребление пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D для профилактики остеопороза. У больных с синдромом Кушинга целесообразно ограничение потребления углеводов и жиров, предпочтительна белковая диета.

Лечебная физкультура (ЛФК)

Важнейший компонент лечения ЮА. Необходимы ежедневные упражнения для увеличения объема движений в суставах, устранения сгибательных контрактур, восстановления мышечной массы. При поражении тазобедренных суставов — тракционные процедуры на пораженную конечность после предварительной консультации ортопеда, хождение на костылях. В период развития коксита и асептического некроза тазобедренных суставов передвижение больного без костылей противопоказано. Лечебную физкультуру проводить в соответствии с индивидуальными возможностями больного.

Ортопедическая коррекция

Статические ортезы типа шин, лонгет, стелек и динамические отрезы в виде легких съемных аппаратов. Для статических ортезов необходима прерывистость иммобилизации — их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических упражнений, занятий, трудотерапии, туалета. При выраженном остеопорозе в грудном и поясничном отделах позвоночника — ношение корсета или реклинирующей системы; при поражении суставов шейного отдела позвоночника — головодержателя (мягкого, жесткого).

2. Медикаментозное лечение

Для лечения ЮА используется несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), иммунодепрессанты и биологические агенты, полученные генно-инженерным путем. Применение НПВП и ГК способствует быстрому уменьшению боли и воспаления в суставах, улучшению функции, но не предотвращает прогрессирования деструкции суставов и инвалидизации больных. Иммуносупрессивная и биологическая терапия приостанавливает развитие деструкции и инвалидизации пациентов.

Глюкокортикоиды

Пульс-терапия

Пульс-терапия ГК проводится при развитии тяжелых системных проявлений ЮА (кардит, пневмонит, полисерозит, гемофагоцитарный синдром).

Преимущества:

• быстрое (в течение 24 ч) подавление активности воспалительного процесса и купирование симптомов заболевания;
• быстрое выведение препарата, кратковременная супрессия надпочечников, восстановление их функции через 4 недели.

Схема введения:

• доза метилпреднизолона составляет 10–20 мг/кг на одно введение (не выше 500 мг);
• метилпреднизолон растворяют в 200 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида;
• продолжительность введения 30–40 мин;
• препарат вводится 1 раз в сутки в утренние часы;
• пульс-терапия ГК проводится в течение 3–5 последовательных дней.

При применении пульс-терапии ГК могут развиться нежелательные явления.

Трансфузионные нежелательные явления:

• повышение артериального давления (АД);
• гипергликемия;
• покраснение лица;
• головная боль, головокружение;
• изменение вкуса;
• сердцебиение;
• эйфория.

Длительное неоправданное применение в/в ГК вызывает развитие тяжелых нежелательных явлений:

• стойкое повышение АД;
• тяжелый стероидный остеопороз. Наиболее выражен в грудном и поясничном отделах позвоночника. Проявляется снижением высоты тел позвонков, компрессионными переломами. Сопровождается симптомами сдавления корешков спинного мозга;
• ожирение. Имеет характерные черты — лунообразное лицо, отложение жира на шее, груди, животе, стероидный «горб», атрофия мышц рук и ног;
• эрозивные и язвенные процессы в верхних отделах ЖКТ;
• стероидную миопатию;
• заднекапсульную катаракту;
• кожные изменения (гипертрихоз, гнойная инфекция кожи, стрии, травматизация кожи, грубые рубцы, ухудшение заживления ран, стероидные угри на лице и туловище).

ГК для перорального введения

ГК оказывают быстрый противовоспалительный эффект у большинства больных. Высокие дозы преднизолона (более 0,6 мг/кг/сут) купируют островоспалительные изменения в суставах, контролируют активность системных проявлений. Однако снижение дозы преднизолона и его отмена, как правило, приводят к обострению заболевания. А повторное назначение преднизолона в первоначальной дозе у большинства пациентов уже недостаточно эффективно.

В связи с вышеизложенным показанием к назначению ГК для орального приема является только неэффективность внутривенного введения ГК, иммуносупрессивных и биологических препаратов, в комбинации или без внутривенного введения ГК.

В случае назначения ГК перорально доза преднизолона не должна превышать 0,2–0,5 мг/кг в сутки, суточная доза — 15 мг.

Максимальная доза ГК должна приниматься не больше месяца после достижения ремиссии. В дальнейшем доза ГК постепенно снижается до поддерживающей по схеме, с последующей их отменой. Преднизолон назначается обязательно с адекватной дозой метотрексата и/или циклоспорина (см. «Лечение юношеского артрита с системным началом»). Снижение дозы преднизолона должно быть медленным, поддерживающая доза (0,1 мг/кг массы тела) должна приниматься не менее одного года.

Тактика снижения дозы пероральных ГК.

Скорость снижения дозы ГК должна зависеть от ее исходной суточной дозы:

• до 15 мг — снижать по 1,25 мг 1 раз в 3–4 дня;
• с 15 до 10 мг — снижать по 1,25 мг 1 раз в 5–7 дней;
• с 10 мг до 5 мг — альтернирующее снижение. По четным дням ребенок принимает преднизолон в исходной дозе, по нечетным — на 1/8 таблетки меньше. Такой режим приема сохраняется в течение 7–10 дней. При отсутствии синдрома отмены 1/8 таблетки можно отменить. В течение следующих 7–10 дней ребенок принимает постоянную (после отмены 1/8 таблетки) дозу преднизолона;
• с 5 мг и до полной отмены — альтернирующее снижение. По четным дням ребенок принимает преднизолон в исходной дозе, по нечетным — на 1/8 таблетки меньше. Такой режим приема сохраняется в течение 14 дней. При отсутствии синдрома отмены 1/8 таблетки можно отменить. В течение следующих 4 недель ребенок принимает постоянную дозу преднизолона.

Снижение дозы и отмена преднизолона, как правило, сопровождаются развитием синдрома отмены, особенно у больных, длительно его получавших. Синдром отмены проявляется миалгиями, артралгиями, мышечной дрожью, лихорадкой, тошнотой, рвотой, депрессией.

С целью заместительной терапии при синдроме отмены может применяться внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 5 мг/кг.

Противопоказана отмена преднизолона в течение 2–4 мес, назначенного в дозе 1,0 мг/кг и выше, у больных с ЮА с системным началом после достижения терапевтического эффекта. Дозу ГК можно начинать медленно снижать только на фоне устранения системных проявлений и клинически значимого эффекта терапии иммунодепрессантами длительностью не менее одного месяца.

Длительный прием ГК даже в низких дозах вызывает развитие серьезных, чаще обратимых, а в ряде случаев — необратимых последствий. Чем дольше пациенты принимают ГК, тем больше выражены у них побочные эффекты.

Нежелательные явления:

• низкорослость. Не рекомендуется назначать ГК детям в возрасте до 5 лет (особенно до 3 лет), а также в препубертатном возрасте. Назначение ГК может привести к полной остановке роста и подавлению пубертатного ростового скачка. Дети с полиартикулярной формой ЮРА имеют бóльшую предрасположенность к развитию низкорослости;
• отставание в половом развитии;
• артериальная гипертензия (изолированное повышение систолического артериального давления (АД) или повышение систолического и диастолического АД);
• стероидный остеопороз. Развивается у всех больных, длительно лечившихся преднизолоном. Наиболее быстрая потеря костной массы на фоне лечения ГК развивается в течение первых 6–12 месяцев от начала лечения. Поэтому профилактику ГК-индуцированного остео­пороза следует начинать как можно раньше. Наиболее выражен в грудном и поясничном отделах позвоночника. Проявляется снижением высоты тел позвонков, компрессионными переломами. Сопровождается симптомами сдавления корешков спинного мозга;
• ожирение. Имеет характерные черты — лунообразное лицо, отложение жира на шее, груди, животе, стероидный «горб», атрофия мышц рук и ног;
• диспропорциональное физическое развитие;
• эрозивные и язвенные процессы в верхних отделах ЖКТ;
• стероидная миопатия;
• заднекапсульная катаракта;
• кожные изменения (гипертрихоз, гнойная инфекция кожи, стрии, травматизация кожи, грубые рубцы, ухудшение заживления ран, стероидные угри на лице и туловище);
• развитие гормонорезистентности:
  – непрерывные рецидивы заболевания при лечении поддерживающими дозами ГК;
• развитие гормонозависимости:
  – обострение заболевания на фоне отмены ГК;
• синдром отмены.

Внутрисуставное введение ГК

Локальная терапия ГК быстро купирует островоспалительные изменения в суставах, сохраняет их функциональную активность. Для внутрисуставных инъекций используются ГК пролонгированного действия: метилпреднизолон, бетаметазон, триамцинолон. У больных с олигоартритом внутрисуставные инъекции ГК предотвращают диспропорциональный рост нижних конечностей.

Чрезмерное «увлечение» локальной терапией недопустимо. Введение ГК проводится не чаще 1 раза в 3–6 месяцев в один и тот же сустав. Особенности локальной терапии ГК заключаются в том, что первоначальная длительность эффекта составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. Однако в дальнейшем длительность улучшения при повторных введениях препаратов без иммуносупрессивной терапии сокращается, и больному требуются более частые внутрисуставные пункции, что приводит к развитию традиционных нежелательных явлений ГК-терапии, включая синдром Кушинга и выраженную гормонозависимость, особенно при введении длительно действующего бетаметазона. Дозы и показания к применению представлены в табл. 3 и 4.

Противопоказания к локальной терапии ГК:

• локальная или системная инфекция;
• выраженная костная деструкция;
• выраженный околосуставной остеопороз;
• сложный доступ к суставу;
• патология свертывания крови;
• неэффективность предыдущей в/с терапии.

После введения необходим покой суставов не менее 48–72 ч.

Побочные эффекты внутрисуставных инъекций ГК:

• «стероидная артропатия» и остеонекроз;
• ятрогенная инфекция и гемартроз;
• атрофия тканей, липодистрофия, жировые некрозы, кальцификация;
• разрывы сухожилий;
• повреждение нервных стволов;
• «постинъекционное» обострение;
• эритема, ощущение жара.

В связи с этим от внутрисуставного введения ГК можно воздержаться. В случае назначения адекватной дозы иммунодепрессанта и/или биологического агента активность суставного синдрома, как правило, снижается уже через 2–4 недели лечения, а полностью он купируется через 6–12 недель терапии. При наличии болевого синдрома и скованности на этот период целесо­образно назначить НПВП, а также местно мази и гели, содержащие НПВП.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. При использовании НПВП в ревматологии нужно помнить о том, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего. Обезболивание происходит уже в первые часы после приема, в то время как противовоспалительный эффект развивается только после 10–14 дней постоянного, регулярного приема НПВП.

Лечение необходимо начинать с наименьшей дозы, при хорошей переносимости через 2–3 дня дозу можно повысить. В последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся хорошей переносимостью, при ограничении максимальных доз ацетилсалициловой кислоты, индометацина, пироксикама.

При длительном курсовом лечении НПВП принимают после еды (в ревматологии). Для быстрого анальгезирующего и жаропонижающего эффекта НПВП назначают за 30 мин до еды или через 2 ч после еды, запивая 1/2–1 стаканом воды. После приема НПВП в течение 15 мин желательно не ложиться в целях профилактики эзофагита. Время приема препарата может также зависеть от времени максимально выраженной симптоматики с учетом хронофармакологии препаратов. Это позволяет достичь наибольшего эффекта при меньшей суточной дозе. При утренней скованности целесообразен как можно более ранний прием быстро всасывающихся НПВП или назначение на ночь длительно действующих препаратов.

Чаще всего применяют Диклофенак натрия в дозе 2–3 мг/кг массы тела в сутки. При тяжелых системных проявлениях от назначения НПВП следует воздержаться, так как они могут спровоцировать развитие синдрома активации макрофагов. Режим дозирования различных НПВП представлен в табл. 5.

Наиболее характерные нежелательные явления, возникающие на фоне приема НПВП:

• НПВП-гастропатия — нарушение пищеварения, гастроэзофагеальный рефлюкс, эрозии верхних отделов ЖКТ, гастрит, эрозивные и язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, тонкой и толстой кишок, геморрагии, кровотечения, перфорации язв желудка и кишечника;
• поражение печени — повышение активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях возможно развитие желтухи, гепатита;
• поражение почек: интерстициальный нефрит — «анальгетическая нефропатия». Задержка жидкости в организме, отеки, повышение артериального давления;
• со стороны ЦНС: головная боль, головокружение;
• со стороны системы кроветворения — развитие апластической анемии и агранулоцитоза;
• со стороны свертывающей системы — торможение агрегации тромбоцитов и умеренный антикоагулянтный эффект, могут развиваться кровотечения, чаще из органов ЖКТ;
• реакции гиперчуствительности — появление сыпи, отека Квинке, признаков бронхоспазма, развитие анафилактического шока, синдрома Лайелла и Стивенса–Джонсона.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной, начинаться сразу после верификации диагноза в течение первых 3–6 месяцев болезни. Отмена иммунодепрессантов у большинства больных вызывает обострение заболевания.

Метотрексат — препарат из группы антиметаболитов, по структуре близкий к фолиевой кислоте, обладает дозозависимым иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Цитотоксические действие метотрексат оказывает в дозах выше 100 мг/м²/нед. В ревматологии метотрексат применяется в дозах ниже 50 мг/м²/нед и обладает слабым иммуносупрессивным и более выраженным противовоспалительным действием. Метотрексат снижает активность заболевания, лабораторные показатели активности, индуцирует сероконверсию по РФ.

Показания:

• юношеский (ювенильный) ревматоидный артрит (РФ+ и РФ-);
• юношеский (ювенильный) артрит с системным началом;
• юношеский (ювенильный) полиартрит (серонегативный);
• пауциартикулярный юношеский (ювенильный) артрит.

Схема лечения:

• Метотрексат чаще всего назначают один раз в неделю (перорально или парентерально). Это связано с тем, что более частый прием препарата, как правило, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема метотрексата в больших дозах можно назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы или 2 раза в неделю.
• У большинства больных с системным вариантом ЮА метотрексат в дозах 10–15 мг/м²/неделю существенно не влияет на активность системных проявлений болезни. При ЮА с системным началом метотрексат используется в дозах 20–25 мг/м²/неделю, а при неэффективности в виде пульс-терапии в дозе 50 мг/м² 1 раз в неделю внутривенно в течение 8 последовательных недель; при достижении эффекта с 9-й недели метотрексат вводят в дозе 20–25 мг/м²/неделю подкожно или внутримышечно. Для парентерального введения содержимое ампулы растворяют в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия. Инфузию производят в течение 3–4 ч.
• При полиартрите метотрексат используется в дозах 15–25 мг/м²/неделю, при олигоартрите — 10–15 мг/м²/неделю.
• Эффект оценивается через 4–12 недели. В этих дозах метотрексат не оказывает выраженного иммуносупрессивного эффекта и приостанавливает деструкцию суставов в случае снижения лабораторных показателей активности. Для уменьшения побочных эффектов препарата следует принимать фолиевую кислоту 1–5 мг/сут в дни, свободные от приема метотрексата.

Нежелательные явления:

• головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия;
• парезы, судороги;
• интерстициальный пневмонит;
• гингивит, фарингит, язвенный стоматит;
• анорексия, тошнота, рвота, диарея, мелена;
• изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения;
• поражение печени;
• острая почечная недостаточность, азотемия, цистит;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• присоединение вторичной (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной) инфекции;
• дисменорея, олигоспермия;
• алопеция, экхимоз, угревидные высыпания, фурункулез.

Для купирования нежелательных явлений при внутривенном введении метотрексата целесообразно проводить премедикацию одним из следующих препаратов:

• Метоклопрамид внутрь, внутривенно или внутримышечно. Взрослым назначают по 10 мг 3–4 раза в сутки. Максимальная разовая доза составляет 20 мг, суточная — 60 мг. Для детей от 2 до 14 лет разовая доза составляет 0,1 мг/кг массы тела, высшая суточная доза 0,5 мг/кг. Частота введения 1–3 раза в cутки.
• Трописетрон внутрь или внутривенно в дозе для взрослых 5 мг, детям старше 2 лет — в суточной дозе 0,2 мг/кг, максимальная суточная доза — до 5 мг.

Циклоспорин

Циклоспорин вызывает не только симптоматическое улучшение, но и оказывает базисное противоревматическое действие. Терапия циклоспорином вызывает уменьшение показателей активности заболевания, выраженности боли и синовита, продолжительности утренней скованности, улучшение функциональной способности суставов. Циклоспорин тормозит прогрессирование деструктивного процесса в хрящевой и костной ткани суставов, стимулирует репаративные процессы. Циклоспорин улучшает функциональный статус, минимизирует инвалидизацию при системном ЮА. Снижает скорость нарастания структурных изменений в суставах вне зависимости от динамики лабораторных показателей активности. Купирует острый коксит, стимулирует репарацию хряща и кости при асептическом некрозе головок бедренных костей. Циклоспорин является препаратом выбора для лечения синдрома макрофагальной активации при системном варианте ЮА. Эффективен для лечения увеита.

Показания:

• юношеский (ювенильный) артрит с системным началом;
• ревматоидный увеит;
• гемофагоцитарный синдром при ЮА.

Схема лечения:

• Выбор начальной дозы, а также коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом клинических и лабораторных параметров.
• Суточная доза для приема внутрь составляет 3,5–5 мг/кг. Начальная доза составляет 3,5 мг/кг/сут. Она разделяется на два приема (по 1,5 мг/кг в день каждые 12 ч). Если количество капсул не делится на два, то большая доза принимается вечером. Она не должна превышать утреннюю дозу более чем на 25 мг.
• Первые 4 недели терапия циклоспорином проводится в дозе 3,5 мг/кг/сут, в случае отсутствия эффекта в течение первого месяца лечения доза препарата повышается на 25 мг. Период времени между повышениями дозы должен составлять не менее 2 недель.
• Повышение дозы проводится под контролем показателей периферической крови (число эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов) и биохимических показателей (концентрация креатинина, мочевины, билирубина, калия, содержание трансаминаз в сыворотке крови).
• Не следует превышать суточную дозу выше 5 мг/кг/сут.
• У больных с некрозом головки бедренной кости или с угрозой его развития, а также при развитии гемофагоцитарного синдрома доза циклоспорина может быть повышена уже в течение первых 2–4 недели терапии. Показатели безопасности в этом случае должны контролироваться 1 раз в 7–10 дней.
• Эффект развивается через 1–3 месяца и достигает максимума в течение 6–12 месяцев.

Нежелательные явления:

• ощущение тяжести в эпигастральной области, потеря аппетита, тошнота (особенно в начале лечения), рвота, диарея;
• панкреатит;
• отек десен;
• нарушения функции печени;
• головная боль, парестезии, судороги;
• повышение АД;
• нарушения функции почек — так называемая нефротоксичность, приводящая к увеличению концентрации креатинина и мочевины в крови;
• повышение концентрации калия и мочевой кислоты в организме;
• чрезмерное оволосение;
• обратимые дисменорея и аменорея;
• незначительная анемия;
• редко — мышечные спазмы, мышечная слабость, миопатия, тромбоцитопения.

Цитотоксические агенты: циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн используются для лечения ЮА достаточно редко в связи с низкой эффективностью и высокой частотой тяжелых побочных эффектов (лейкопения, инфекции, бесплодие, неопластические процессы).

Лефлуномид

Лефлуномид эффективен при лечении РА у взрослых. Лефлуномид снижает воспалительную активность заболевания, оказывает выраженный обезболивающий эффект, уменьшает выраженность суставного синдрома, снижает СОЭ, циркулирующих иммунных комплексов, титров РФ, приостанавливает прогрессирование костно-хрящевой деструкции. Значительно улучшается функциональная способность и качество жизни пациентов. Лефлуномид эффективен как при ранних, так и при поздних стадиях РА. Он замедляет прогрессирование деструкции суставов. Препарат не зарегистрирован по показаниям ЮРА. Однако эффективность и безопасность препарата у детей изучалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Учитывая достоверную эффективность и низкую токсичность, лефлуномид может назначаться при неэффективности метотрексата под контролем опытных ревматологов.

Показания:

• юношеский (ювенильный) ревматоидный артрит (РФ+ и РФ–);
• юношеский (ювенильный) полиартрит (серонегативный);
• пауциартикулярный юношеский (ювенильный) артрит, торпидный к классическим иммунодепрессантам и биологическим агентам.

Схема лечения:

• Дозы. При массе тела выше 30 кг: 100 мг 1 раз в день первые 3 дня, далее — 0,6 мг/кг 1 раз в сутки. У детей с массой тела ниже 30 кг начальная доза — 50 мг/сут в течение 3 дней, далее — 0,6 мг/кг/сут.
• Возможно использование лефлуномида в сочетании с метотрексатом в дозе 5–7,5 мг/м²/неделю в случае недостаточной эффективности лефлуномида.

Нежелательные явления:

• повышение АД;
• понос, тошнота, рвота, анорексия;
• заболевания слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвления губ);
• боли в брюшной полости;
• нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина);
• незначительная потеря массы тела;
• головная боль, головокружение, астения, парестезия;
• тендовагинит;
• усиление выпадения волос, экзема, сухость кожи;
• лейкопения;
• сыпь, зуд, аллергические реакции, крапивница;
• гипокалиемия;
• нарушение вкуса;
• беспокойство;
• разрыв связок;
• синдром Стивенса–Джонсона;
• токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема;
• анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия.

Е. И. Алексеева, доктор медицинских наук, профессор
Т. М. Бзарова

НЦЗД, Москва

Анемия является широко распространенным осложнением хронической болезни почек (ХБП), и ее частота прямо коррелирует со степенью нарушения их функции. По данным эпидемиологических исследований анемия регистрируется у 5% пациентов с ХБП 1–2 стадий, у 15–20% с 3-й стадией, у 50–55% пациентов с 4-й стадией и в 80% случаев в группе пациентов с ХБП 5-й стадии [1, 2]. Успешную коррекцию анемии следует рассматривать как важную часть лечения пациентов с ХБП.

Анемия при ХБП имеет многофакторный генез, но основная роль в ее развитии принадлежит дефициту продукции перитубулярными клетками проксимальной части нефрона гликопротеидного гормона роста эритроцитов — эритропоэтина (ЕРО) в количествах, адекватных для поддержания гемопоэза; истощению доступного для эритропоэза пула железа. Следует подчеркнуть тот факт, что при развитии почечной недостаточности уровни ЕРО в сыворотке не увеличиваются пропорционально тяжести анемии, как это происходит при анемиях непочечного генеза. В 1979 г. Caro J. и соавт. измерили и сопоставили уровни эндогенного ЕРО у здоровых людей, пациентов с анемией непочечного и почечного генеза. Оказалось, что уровни ЕРО были выше у пациентов с ХБП, чем с непочечной анемией, но необоснованно ниже ожидаемых при такой степени анемии. Анемия сохранялась у пациентов с ХБП, несмотря на то, что средний уровень ЕРО был примерно в пять раз выше, чем у здоровых людей. Это несоответствие указывает на то, что, в дополнение к относительной недостаточности ЕРО у пациентов с ХБП, подавляется ответ костного мозга на эндогенный ЕРО.

ЕРО является ключевым фактором, который обеспечивает контроль дифференцировки клеток эритроидного ряда. Необходимость увеличения продукции ЕРО улавливается специальным сенсором, расположенным в области проксимальных канальцев почек, его выработка регулируется на уровне транскрипции гена. Впоследствии была идентифицирована молекула, названная гипоксия-индуцированным фактором альфа 1, который связывается с гипоксия-чувствительным элементом на участке гена ЕРО. Стимулами увеличения продукции этого фактора являются относительное уменьшение парциального давления кислорода в тканях и усиление противодействующих регулирующих механизмов, которые обеспечивают общее потребление кислорода и, в свою очередь, продукцию ЕРО.

Внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина с целью преодоления относительного дефицита ЕРО коренным образом изменило стратегию лечения и исходы анемии у пациентов с ХБП. Однако, несмотря на новые терапевтические возможности лечения анемии эритропоэз-стимулирующими препаратами (ЭСП), достижение целевого уровня Нb (10–12 г/дл) не всегда возможно [1, 3]. Согласно данным литературы, у 80–90% пациентов назначение ЭСП вызывает адекватный эритропоэтический ответ, тогда как у оставшихся 10–20% наблюдается замедленная или отсутствующая реакция, несмотря на применение высоких доз [4]. Истинная частота резистентности к терапии ЭСП неизвестна, так как в ряде исследований, посвященных изучению эффективности различных доз препаратов, у значительной части пациентов уровень Hb был ниже пороговых значений.

Имеются убедительные доказательства взаимосвязи низкого гемопоэтического ответа или его отсутствия на ЭСП с неблагоприятными исходами. Высокие дозы ЭСП и резистентность к ним, более длительный период времени до достижения целевого диапазона Hb значительно увеличивают риск фатальных/нефатальных кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, тромбозы). Резистентность к ЭСП является предиктором увеличения смертности любой этиологии, независимо от других факторов риска и предшествующей патологии сердечно-сосудистой системы [5, 6].

Критерии и диагноз резистентной анемии

Резистентность к ЭСП значительно чаще бывает относительной, нежели абсолютной, поэтому для определения клинической ситуации, при которой необходимо применение доз ЭСП, значительно превышающих традиционные, часто используются термины «недостаточная эффективность», «недостаточный ответ», «низкая чувствительность» и другие.

В рекомендациях, предложенных экспертами Национального почечного фонда США NKF K/DOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative) [7], резистентность анемии к ЭСП определяется как наличие, по крайней мере, одного из следующих условий:

• значительное уменьшение уровня Hb при постоянной дозе ЭСП;
• значительное увеличение дозы ЭСП для поддержания целевого уровня Hb или
• невозможность повышения уровня Hb ≥ 11 г/дл, несмотря на дозу эпоэтина более 500 МЕ/кг/нед или эквивалентную дозу других ЭСП.

В Европейских рекомендациях определение резистентности имеет некоторые отличия. Резистентность рассматривают как невозможность достижения целевой концентрации Hb при назначении эпоэтина в дозах 300 МЕ/кг/нед п/к или 400–450 МЕ/кг/нед в/в и более (~20 000 МЕ/нед) или > 1,5 мкг/кг/нед дарбэпоэтина альфа (~100 мкг/нед) в течение 4–6 месяцев [3]. Указанные дозы более чем в 2,5 раза превышают среднюю эффективную дозу ЭСП.

Альтернативным методом измерения степени резистентности к ЕРО и оценки эффективности ЭСП в динамике является Индекс резистентности к эритропоэтину (ИРЭ), который равен отношению еженедельной дозы эпоэтина в МЕ на кг массы тела к концентрации Нb в г/дл. Значения ИРЭ ≤ 10 МЕ/кг/нед/г для эпоэтинов и ≤ 0,02 мкг/кг/нед/г для дарбэпоэтина считают нормальными или желательными [8].

Рис. 1. Причины резистентности анемии к эритропоэз-стимулирующим препаратам у пациентов с хронической болезнью почек

Причины резистентности

Причины резистентности анемии к ЭСП многочисленны и обусловлены эндогенными и экзогенными факторами, основной перечень которых представлен на рис. 1.

Среди факторов недостаточного ответа на ЭСП основными являются: дефицит железа, острые и хронические инфекции, сопутствующее воспаление и другие состояния, сопровождающиеся избыточной продукцией провоспалительных цитокинов. Другие причины относительной ЕРО-резистентности у пациентов с адекватным депо железа включают: неадекватный диализ, хронический гемолиз, дефициты витамина В12 или фолиевой кислоты, L-карнитина, дисфункцию щитовидной железы (как гипертиреоз, так и гипотиреоз), злокачественные новообразования, заболевания крови и интоксикацию алюминием. Резистентность к ЭСП может развиться и при применении лекарственных препаратов — ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и Н2-рецепторов, теофиллина, витамина А, миелосупрессантов, аллопуринола.

Абсолютная резистентность анемии к ЭСП диагностируется значительно реже и обусловлена уменьшением костномозгового плацдарма крове­творения (костномозговой фиброз при вторичном и третичном гиперпаратиреозе (ГПТ), злокачественные процессы с поражением костного мозга, множественная миелома). В литературе были опубликованы редкие сообщения о развитии парциальной эритроцитарной аплазии при лечении эпоэтином альфа и еще более редкие — эпоэтином бета.

Патогенез резистентности

Наиболее частой и изученной причиной недостаточного ответа на ЭСП является функциональный (концентрация ферритина > 100 мкг/л, насыщение трансферрина < 20%, количество гипохромных эритроцитов > 6%) или абсолютный (уровень ферритина сыворотки крови < 100 мкг/л) дефицит железа (Fe). Функциональный дефицит Fe характеризуется недостаточным его поступлением в костный мозг и эритробласты. Лечение большими дозами ЭСП может приводить к снижению насыщения трансферрина даже при достаточных запасах Fe, что расценивается как функциональный дефицит Fe.

У пациентов с резистентной анемией необходимо мониторировать показатели баланса Fe и установить причину его дефицита (например, скрытое желудочно-кишечное кровотечение, потери крови в диализаторе, рутинные потери небольших объемов (5–10 мл) крови у пациентов с постоянным катетером и частом заборе для исследований, случайные потери из артериовенозных фистул и др.). Соответствующая терапия внутривенными препаратами железа (для поддержания депо Fe — основного компонента формирования гема) является важной стратегией. Показателем повышения эритропоэтической активности под влиянием ЭСП является увеличение поглощения эритроном трансферрина, которое зависит от биодоступности Fe и коррелирует с повышением в циркуляции растворимых рецепторов трансферрина.

В течение последних лет широко обсуждается роль гепсидина как ключевого регулятора гомеостаза Fe. Гепсидин, богатый цистеином малый полипептид, синтезируется, главным образом, гепатоцитами и экскретируется почками. Гепсидин связывается с трансмембранным белком ферропортином, единственным известным клеточным экспортером Fe, подавляет выход Fe из клеток. Увеличение синтеза гепсидина при нагрузке Fe приводит к торможению его абсорбции в тонкой кишке, освобождению из гепатоцитов и ретикулоэндотелиальной системы. Инфекция и низкоградуированное воспаление увеличивают синтез гепсидина, ограничивая участие Fe в эритропоэзе (независимо от статуса Fe в организме или эритропоэтической активности) и обеспечивая, таким образом, прямую связь между воспалением и метаболизмом Fe при анемии [9–12]. В недавно проведенном исследовании [13] было показано, что прогепсидин и растворимые рецепторы трансферрина в сыворотке крови, совместно с CPБ, являются маркерами устойчивости анемии к терапии ЭСП.

У некоторых пациентов, получающих лечение методом гемодиализа (ГД), даже после достаточного назначения препаратов Fe сохраняется ЕРО-резистентная анемия, что является основанием для исключения других причин резистентности: воспалительных инфекционных процессов (например, инфекционные осложнения со стороны сосудистого доступа, хирургическое воспаление и др.) и системной воспалительной реакции, основными проявлениями которой являются острофазовый ответ, гиперцитокинемия, появление в системном кровотоке продуктов активации лейкоцитов и системы комплемента.

Сильная ассоциация между высокими уровнями маркеров воспаления (ферритин, IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли, интерферон гамма, CРБ) и ИРЭ была подтверждена на большом контингенте ГД-пациентов с ЕРО-резистентной анемией. Установлено, что цитокин-индуцированное воспаление непосредственно ингибирует действие эндогенного и экзогенного ЕРО на эритроидные предшественники и частично блокирует мобилизацию и транспорт железа. Определенную роль в данном процессе может иметь взаимодействие между ЕРО и его рецепторами, уменьшение числа рецепторов ЕРО. Кроме того, цитокины сдерживают рост эритроидных предшественников in vitro — эффект, который, вероятно, реализуется через цитокин-опосредованную индукцию апоптоза, — и оказывают прямой токсический эффект на эритроидные предшественники, который генерируется, по крайней мере отчасти, свободными радикалами окиси азота.

Недавно были идентифицированы генетические полиморфизмы, которые играют важную роль в патогенезе «воспалительной» анемии. В клиническом исследовании, включавшем 167 пациентов, получавших лечение ГД, было установлено, что, независимо от других традиционных факторов риска анемии, пациенты с ACE DD генотипом имели значительно более низкие значения ИРЭ по сравнению с пациентами с генотипом ACE II или ACE ID [14–18].

В рандомизированном исследовании Costa E. и соавт. [14] было установлено, что пациенты, получавшие лечение ГД и не отвечавшие на терапию ЭСП, имели более низкий уровень сывороточного альбумина, лимфоцитов и CD4+ клеток по сравнению с пациентами с адекватным эритропоэтическим ответом. Полученные результаты позволили предположить взаимосвязь между ЕРО-резистентностью и величиной воспалительной реакции.

Подавление активности воспалительного процесса (когда это возможно) восстанавливает чувствительность к ЭСП. Понимание сложных взаимодействий между воспалительными цитокинами и синтезом ЕРО позволит разработать новые стратегии преодоления резистентности анемии, включающие антицитокиновую и антиоксидантную терапию.

Основными доказанными диализными факторами эффективности лечения анемии являются вид диализной терапии, доза диализа, длительность и частота сеансов, использование высокопроницаемых гемодиализных мембран, чистота воды для диализа. Установлено, что гемодиафильтрация, адекватность диализа могут оптимизировать ЕРО-реактивность и уменьшить потребность в ЭСП. Однако в исследовании, проведенном Movilli E. и соавт., не удалось преодолеть резистентность к ЭСП у пациентов без дефицита Fe при увеличении Kt/V > 1,33 и использовании биологически совместимых синтетических мембран. Позже эти же авторы в проспективном исследовании 107 пациентов, получавших лечение методом ГД, подтвердили гипотезу, что использование ультрачистого диализата значительно уменьшает ИРЭ, усиливает чувствительность к дарбэпоэтину (сокращение еженедельной дозы на 34%) и значительно уменьшает уровни маркеров воспаления [19, 20].

Лечение ЭСП не влияет на уровень витаминов в плазме крови, но у диализных пациентов в редких случаях может развиться дефицит таких водорастворимых витаминов, связанных с кроветворением, как фолиевая кислота и витамин В12. В литературе описаны случаи преодоления резистентности к ЭСП назначением B12 и больших доз фолиевой кислоты.

Другим потенциально важным, но оспариваемым фактором, вовлеченным в резистентность к ЭСП, является дефицит L-карнитина — сложного эфира пальмитиновой кислоты. В эксперименте карнитин увеличивает колоний-формирующие единицы эритроида в костном мозге мыши, что позволило предположить его роль в стимуляции эритропоэза [21]. Оксидантный стресс у пациентов с конечной стадией ХБП приводит к перекисному окислению липидов мембраны эритроцитов и их деструкции, усиливая, таким образом, анемию. Дефицит L-карнитина дестабилизирует мембрану эритроцитов и сокращает их выживание. В недавнем исследовании Reuter S. E. и соавт. [22] установили достоверную отрицательную корреляцию между уровнями L-карнитина и ИРЭ, что позволило подтвердить его роль в развитии резистентности.

Резистентность к ЭСП может быть обусловлена уменьшением плацдарма кроветворения из-за замещения эритроидного ростка костного мозга плазматическими клетками или фиброзом у пациентов с ГПТ. Паратгормон (PTH) потенциально влияет на секрецию ЕРО почечными перитубулярными фибробластами посредством косвенных механизмов, оказывающих влияние на чувствительность эритроидных предшественников к ЕРО. Al-Hilali N. и соавт. [23] оценили чувствительность анемии к ЭСП у 118 пациентов (ГД — 70,3% и постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД) — 29,7%) с ГПТ и установили сильную связь между ЕРО-гипореактивностью и высокими уровнями PTH. Результаты проспективного клинического исследования, проводившегося среди пациентов, получавших лечение ГД, подтвердили связь ГПТ с более тяжелой анемией и устойчивостью к ЭСП. Терапия кальцитриолом или паратиреоидэктомия позволили преодолеть резистентность анемии к ЭСП у ряда пациентов.

Несмотря на использование современных методов очистки воды, используемой для приготовления диализирующего раствора, у длительно находящихся на ГД пациентов происходит медленное накопление в организме алюминия (Al). Наряду с диализирующим раствором, источником его поступления в организм пациентов является применение Al-содержащих фосфат-связывающих препаратов и антацидов.

Полагают, что абсорбцию Al в желудочно-кишечном тракте повышает дефицит Fe, и Al поступает в клетку при взаимодействии комплекса трансферрин-Al со специфическим рецептором, вытесняет Fe из цитоплазмы в ядро и митохондрии. Проникая в эритроидные предшественники, Al нарушает образование гема, ингибируя активность гемсинтезирующих ферментов. Вмешиваясь в синтез гема и влияя на метаболизм Fe, Al усугубляет анемию и способствует ее резистентности к ЭСП.

У некоторых пациентов ЕРО резистентность может развиться при злокачественных новообразованиях и гематологических заболеваниях. Резистентность к ЭСП обычно наблюдается при миелопролиферативных заболеваниях, миелодиспластических синдромах, гемоглобинопатиях, реже при множественной миеломе и хроническом лимфоцитарном лейкозе.

Резистентность анемии к ЭСП может быть связана с белково-энергетической недостаточностью — сложным синдромом, при котором наблюдается ассоциация между недостаточным питанием и воспалительной реакцией. Феномен значительного уменьшения выживаемости ГД-пациентов с низкой массой тела в сравнении с пациентами с повышенным индексом массы тела (ИМТ) был назван обратной эпидемиологией [24].

Жировая ткань оказывает двойной эффект на эритропоэз. Как IL-6, так и лептин секвестрированы в жировой ткани, но IL-6 связан со снижением чувствительности к ЕРО, в то время как лептин стимулирует развитие эритроида in vitro. При изучении воздействия жировой массы и уровней лептина на чувствительность к ЕРО у 166 пациентов с конечной стадией ХБП было установлено, что при высоких уровнях лептина отсутствуют любые ингибирующие эффекты высокой туловищной жировой массы на чувствительность к ЭСП [25]. Интересное исследование, проведенное в 2008 г. среди афроамериканского контингента ГД-пациентов (n = 479), показало, что потребность в ЭСП и ЕРО-резистентность снижаются у пациентов с избыточной массой тела [26]. Между индексом массы тела (ИМТ) и контролем анемии наблюдается обратная корреляция.

Резистентность к ЭСП может возникать вследствие применения лекарственных средств и чаще всего на фоне широко назначаемых антигипертензивных препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему (РАС). Среди антигипертензивных препаратов только иАПФ и БРА индуцируют анемию посредством нескольких механизмов, включающих ингибирующий эффект на образование ЕРО (вероятно посредством вазодилятации и уменьшения гипоксической ЕРО-активности) и увеличение плазменного уровня N-acetyl-serylaspartyl-lysyl-proline тетрапептида (AcSDKP), продуцируемого стромальными клетками костного мозга. AcSDKP ингибирует пролиферацию гемопоэтических предшественников, а его деградация осуществляется АПФ. Полагают, что иАПФ блокируют компоненты локальной РАС в костном мозге, которые участвуют в регуляции гемопоэза. Рецепторы ангиотензина (AT) 1 экспрессированы на эритроидных предшественниках; и АТ II, связываясь с этими рецепторами, регулирует эритропоэз независимо от циркулирующего ЕРО и фенотипа АПФ. Реагируя со специфическими рецепторами, АТ II активирует JAK 2-киназу — переносчик гемопоэтического стимула, который образуется после взаимодействия ЕРО со своим рецептором. БРА блокируют этот механизм активации [27, 28].

Парциальная эритроцитарная аплазия (PRCA) — синдром, который характеризуется тяжелой нормоцитарной анемией, ретикулоцитопенией и отсутствием эритробластов в костном мозге. PRCA, зарегистрированная при лечении эпоэтинами альфа и, исключительно редко, бета является очень редкой причиной ЕРО-резистентности. В подобной ситуации следует определить наличие АТ к ЕРО и прекратить лечение не только эпоэтинами, но и другими ЭСП.

Приводим собственное клиническое наблюдение одной из редких причин резистентности анемии к эпоэтинам короткого действия, которая была преодолена назначением дарбэпоэтина альфа.

Пациент А., 69 лет, поступил в отделение ГД в апреле 2003 г. с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) в исходе диабетической нефропатии. Сахарный диабет (СД) 2-го типа диагностирован в 1986 г., и в течение 14 лет уровень гликемии контролировался пероральными гипогликемическими препаратами (метформин). С середины 90-х гг. зафиксировано повышение АД до 220/110 мм рт. ст., принимал ингибиторы АПФ (эналаприл) в сочетании с недигидропиридиновыми антагонистами Са (верапамил). Уровень АД на фоне гипотензивной терапии — 140/90 мм рт. ст. с транзиторным повышением до 160–180/90–100 мм рт. ст. В марте 2000 г. развился геморрагический инсульт в области варолиева моста с левосторонним гемипарезом, вестибулоатаксическим синдромом. В это же время впервые выявлено повышение уровней креатинина и мочевины в сыворотке крови. Из-за тяжелого течения и отсутствия компенсации СД переведен на инсулинотерапию. В начале 2003 г. развилась терминальная стадия ХБП (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 5 мл/мин), и в апреле месяце госпитализирован с нарастающими симптомами уремии.

При поступлении: креатинин — 1214 мкмоль/л, мочевина — 56,8 ммоль/л, альбумин сыворотки — 32 г/л, Hb — 43 г/л, Ht — 14%. Масса тела 68 кг. Уровень ферритина составил 126 мкг/л, насыщение трансферрина (TSAT) — 8,6%, что позволило диагностировать у пациента наличие функционального дефицита железа. Начата заместительная почечная терапия ГД через двухходовой катетер, сформирован постоянный сосудистый доступ — нативная фистула на левом предплечье. Проводился бикарбонатный ГД на АИП Fresenius 4008 по 4 часа 3 раза в неделю. URR 68–75%, Kt/V 1,4–1,6. Коррекция тяжелой степени анемии осуществлялась гемотрасфузиями, внутривенной инфузией железа [III] гидроксид сахарозного комплекса (венофера) со стартовой дозы 500 мг и в последующем 100 мг в нед, внутривенным введением эритропоэз-стимулирующих препаратов короткого действия (3 раза в неделю в дозе 12000 МЕ/нед и далее 24000 МЕ/нед). Несмотря на проводимую терапию с постоянным применением Fe-содержащих препаратов и увеличением дозы эпоэтина, сохранялась тяжелая анемия, что послужило основанием для всестороннего обследования пациента, включая стернальную пункцию, с целью исключения причины ее резистентности. К началу 2005 г. дефицит железа был преодолен (ферритин — 202 мкг/л, TSAT > 20%), однако уровень Нb по-прежнему находился в диапазоне от 50 до 80 г/л.

В начале 2008 г. назначен дарбэпоэтин альфа в дозе 90 мкг/нед (коэффициент конверсии 1:267), уровень Нb в течение месяца повысился до целевого значения, однако его прирост составил около 30 г/л мес, в связи с чем доза препарата была уменьшена на 1/3. В последующем в поддерживающей фазе доза дарбэпоэтина альфа составляла 30 мкг/нед, и целевой диапазон Нb сохранялся в течение 8 месяцев. Повторное назначение ЭСП короткого действия в дозе 6000–12000–24000 МЕ/нед в течение 5 последующих месяцев вновь сопровождалось развитием резистентной анемии, которая вторично была преодолена переходом на лечение дарбэпоэтином альфа в дозе 30 мкг/нед (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровня гемоглобина на фоне терапии различными эритропоэз-стимулирующими препаратами

В сентябре 2009 г. пациент умер, причина летального исхода была обусловлена внезапной кардиальной смертью.

Основной особенностью представленного клинического наблюдения ГД-пациента с анемией тяжелой степени тяжести является длительно существующая резистентность анемии к высоким дозам ЭСП короткого действия, которую, несмотря на восполнение дефицита железа, удалось преодолеть только переходом на лечение дарбэпоэтином альфа. При этом переход с эпоэтина альфа на дарбэпоэтин альфа был связан с быстрым достижением целевого уровня Нb и существенным уменьшением дозы препарата в пересчете на эпоэтин альфа (коэффициент конверсии 1:267). К сожалению, из-за временного отсутствия дарбэпоэтина альфа повторный курс терапии ЭСП короткого действия вновь сопровождался снижением Нb и развитием резистентности, которую повторно удалось преодолеть минимальной дозой дарбэпоэтина альфа (коэффициент конверсии 1:800!). Наше наблюдение свидетельствует, что причина резистентности анемии может быть обусловлена типом ЭСП.

Управление анемией остается трудной задачей у существенной части диализных пациентов. К сожалению, у 10–20% пациентов cнижается или отсутствует реакция на эритропоэтин, несмотря на терапию большими дозами. Так как анемия и устойчивость к ЭСП способствуют повышению заболеваемости и летальности, важно понимать этиологические факторы и способы преодоления этого синдрома с целью улучшения клинических исходов.

Литература

1. Anemia Management in People with Chronic Kidney Disease. NICE Clinical Guideline (February 2011).
2. Coresh J., Astor B. C., Greene T. et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult // Am J Kidney Dis. 2003; 41 (1): 1–12.
3. Locatelli F., Covic A., Eckardt K. U., Wiecek A., Vanholder R. ERA-EDTA ERBP Advisory Board: Anaemia management in patients with chronic kidney disease: a position statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) // Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 348–354.
4. Priyadarshi A., Shapiro J. Erythropoietin resistance in the treatment of the anemia of chronic renal failure // Semin Dial. 2006; 19: 273–278.
5. Portoles J., Lopez-Gomez J. M., Aljama P. MAR Study Group: A prospective multicentre study of the role of anaemia as a risk factor in haemodialysis patients: the MAR Study // Nephrol Dial Transplant. 2007; 22: 500–507.
6. Kilpatrick R. D., Critchlow C. W., Fishbane S. et al. Greater epoetin alfa responsiveness is associated with improved survival in hemodialysis patients // Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 1077–1083.
7. National Kidney Foundation: NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Anemia of Chronic Renal Failure. New York, National Kidney Foundation, 2006.
8. Eknoyan G., Latos D. L., Lindberg J. Practice recommendations for the use of L-carnitine in dialysis-related carnitine disorder. National Kidney Foundation Carnitine Consensus Conference // Am J Kidney Dis. 2003; 41: 868–876.
9. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of infl ammation // Blood. 2003; 102: 783–788.
10. Nicolas G., Chauvet C., Viatte L. et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation // J Clin Invest. 2002; 110: 1037–1044.
11. Atanasiu V., Manolescu B., Stoian I. Hepcidin the link between inflammation and anemia in chronic renal failure, Rom // J Intern Med. 2006; 44: 25–33.
12. Sela B. A. Hepcidin: the discovery of a small protein with a pivotal role in iron homeostasis // Harefuah. 2008; 147: 261–266.
13. Costa E., Pereira B. J., Rocha-Pereira P. et al. Role of prohepcidin, inflammatory markers and iron status in resistance to rhEPO therapy in hemodialysis patients // Am J Nephrol. 2008; 28: 677–683.
14. Costa E., Lima M., Alves J. M. et al. Inflammation, T-cell phenotype, and inflammatory cytokines in chronic kidney disease patients under hemodialysis and its relationship to resistance to recombinant human erythropoietin therapy // J Clin Immunol. 2008; 28: 268–275.
15. Cooper A. C., Mikhail A., Lethbridge M. W. et al. Increased expression of erythropoiesis inhibiting cytokines (IFN-gamma, TNF-alpha, IL-10, and IL-13) by T cells in patients exhibiting a poor response to erythropoietin therapy // J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 1776–1784.
16. Locatelli F., Canaud B., Eckardt K. et al. Oxidative stress in endstage renal disease: an emerging threat to patient outcome // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 1272–1280.
17. Panichi V., Migliori M., De Pietro S. et al. Plasma C-reactive protein in hemodialysis patients: a cross-sectional, longitudinal clinical survey // Blood Purif. 2000; 18: 30–36.
18. Del Vecchio L., Pozzoni P., Andrulli S., Locatelli F. Inflammation and resistance to treatment with recombinant human erythropoietin // J Ren Nutr. 2005; 15: 137–141.
19. Movilli E., Cancarini G. C., Vizzardi V. и соавт. Epoetin requirement does not depend on dialysis dose when Kt/N >1.33 in patients on regular dialysis treatment with cellulosic membranes and adequate iron stores // J Nephrol. 2003; 16: 546–551.
20. Molina M., Navarro M. J., Palacios M. E. и соавт. Importance of ultrapure dialysis liquid in response to the treatment of renal anaemia with darbepoetin in patients receiving haemodialysis // Nefrologia. 2007; 27: 196–201.
21. Kitamura Y., Satoh K., Satoh T., Takita M., Matsuura A. Effect of L-carnitine on erythroid colony formation in Mouse bone marrow cells // Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 981–984.
22. Reuter S. E., Faull R. J., Ranieri E., Evans A. M. Endogenous plasma carnitine pool composition and response to erythropoietin treatment in chronic haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 990–996.
23. Al-Hilali N., Al-Humoud H., Ninan V. T., Nampoory M. R., Puliyclil M. A., Johny K. V. Does parathyroid hormone affect erythropoietin therapy in dialysis patients? // Med Princ Pract. 2007; 16: 63–67.
24. Kalantar-Zadeh K., McAllister C. J., Lehn R. S. et al. Effect of malnutrition-inflammation complex syndrome on EPO hyporesponsiveness in maintenance hemodialysis patients // Am J Kidney Dis. 2003; 42: 761–773.
25. Axelsson J., Qureshi A. R., Heimburger O. и соавт. Body fat mass and serum leptin levels influence epoetin sensitivity in patients with ESRD // Am J Kidney Dis. 2005; 46: 628–634.
26. Kotanko P., Thijssen S., Levin N. W. Association between erythropoietin responsiveness and body composition in dialysis patients // Blood Purif. 2008; 26: 82–89.
27. Qureshi I. Z., Abid K., Ambreen F., Qureshi A. L. Angiotensin converting enzyme inhibitors impair recombinant human erythropoietin induced erythropoiesis in patients with chronic renal failure // Saudi Med J. 2007; 28: 193–196.
28. Saudan P., Halabi G., Perneger T. и соавт. Western Switzerland Dialysis Group: ACE inhibitors or angiotensin II receptor blockers in dialysed patients and erythropoietin resistance // J Nephrol. 2006; 19: 91–96.

Г. В. Волгина*, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Ловчинский**

*МГМСУ, **ГВВ № 2, Москва