Ладонно-подошвенный синдром на фоне лечения ВГС

Введение

Вирусный гепатит С (ВГС) является одной из основных причин широкой группы метаболических нарушений и хронических заболеваний печени во всем мире. Воспаление, вирусной этиологии зачастую приводит к развитию фиброза печени, циррозу и грозным отдаленным осложнениям, таким как гепатоцеллюлярная карцинома. Во многом, своевременное лечение имеет важное значение. Поскольку купирование воспалительного и регресс фибротических процессов существенно снижает смертность связанную с данной инфекцией.

В течение многих лет терапия ВГС состояла из различных комбинаций на основе пегилированного интерферона и рибавирина с длительностью от 24 до 48 недель. При таком подходе пациенты с 1 генотипом достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО). Только 50% клинических случаев. Несмотря на различные попытки поиска варианта фармакологического усиления. Например использование ингибиторов протеаз бустированных ритонавиромом в комбинации с пегилированным интерфероном. Все варианты сопровождалось многочисленными побочными эффектами, такими как:

• анемия
• лейкопения
• тромбоцитопения
• гриппоподобные симптомы
• изменениями уровня глюкозы в крови, функций щитовидной железы
• тревожностью, расстройствами эмоциональной сферы и различными аутоиммунными нарушениями.

Для преодоления множества препятствий были разработаны таргетированные препараты нового поколения. Известные как ПППД или противовирусные препараты прямого действия. Их широкое распространение и возможность использование без интерферона существенно улучшало эффективность и безопасность лечения, уменьшая побочные эффекты. Это особенно важно для пациентов с цирротическими изменениями и множеством сопутствующих заболеваний. Как наиболее восприимчивым и чувствительным группам. В клинической практике Бразилии наиболее часто используемыми ПППД являются софосбувир. Нуклеотидный аналог ингибитора РНК-полимеразы, даклатасвир (ингибитор NS5A) и симепревир (ингибитор протеазы NS3-4A).

На данный момент уже накоплены различные сообщения о побочных эффектах данных препаратов. Большая часть из них, переносятся удовлетворительно и не требуют прекращения лечения или коррекции в условиях стационара. Однако, некоторая часть из них, невзирая на статистически достоверную редкость, могут быть серьезными. И иметь значительные отдаленные последствия. В данной статье мы сообщаем о случае возникновения ладонно-подошвенного синдрома (эритродизестезия) вызванного лечением ВГС с использованием ПППД.

Врачи отмечают, что ладонно-подошвенный синдром, возникающий на фоне лечения вирусного гепатита С, представляет собой серьезную проблему для пациентов. Симптомы, такие как болезненные ощущения и покраснение кожи на ладонях и подошвах, могут значительно ухудшить качество жизни. Специалисты подчеркивают, что данное состояние связано с побочными эффектами противовирусной терапии, особенно при использовании интерферонов и рибавирина. Важно, чтобы врачи внимательно следили за состоянием пациентов и при необходимости корректировали лечение. Некоторые эксперты рекомендуют использовать местные средства для облегчения симптомов, а также проводить комплексную терапию, направленную на улучшение общего состояния кожи. В целом, своевременное обращение к врачу и индивидуальный подход к каждому пациенту могут существенно снизить риск развития ладонно-подошвенного синдрома и улучшить результаты лечения.

Ладонно-подошвенный синдром

Клинический случай

49-летний мужчина с циррозом печени смешанной этиологии, на фоне 1 генотипа ВГС. И злоупотребления алкоголем был направлен для проведения лечения в нашу клинику. Данный пациент ранее не проходил лечение ВГС. На момент поступления имел ряд сопутствующих заболеваний: артериальную гипертензию, сахарный диабет, тревожное расстройство и злоупотреблял табакокурением. Согласно объективным данным истории болезни как до лечения так и ранее у него не наблюдалось желудочно-кишечного кровотечения, асцита и печеночной энцефалопатии.

Не смотря на высокое значение жесткости печени по данным Fibroscan® (47,2 кПа, F4) функции были компенсированы (Child-Pugh A, MELD 6). При этом проведенное УЗИ и эндоскопия выявили портальную гипертензию с варикозным расширением вен пищевода. Значения базовых лабораторных исследований были следующими: гемоглобин: 15 мг/дл, лейкоциты: 8,710/мм3 , количество тромбоцитов: 193, общий билирубин: 0,99 мг/дл [контрольное значение (RV)<1,2], мочевина: 41 мг/дл (RV <43), креатинин: 0,9 мг/дл (RV<1,2), аланинаминотрансфераза: 82 МЕ/л (RV<50), аспартатаминотрансфераза: 48 МЕ/л (RV<50), щелочная фосфатаза: 117 МЕ / л (RV <120), гамма-глутамилтрансфераза: 300 МЕ/л (RV<38), альбумин: 4,0 г/дл (RV 3,5-5,2), INR: 0,9 (RV <1,25). Вирусная нагрузка ВГС составила 6,91 log. Качественное определение сывороточного криоглобулина было положительным без каких-либо клинических проявлений.

Схема лечения

Данному пациенту была назначена схема лечения с использованием софосбувира (400 мг), симепревира (150 мг) и рибавирина (1000 мг) длительностью двенадцать недель. На шестой неделе проводимого лечения уровень гемоглобина снизился и составил 9,5 мг/дл. В связи с чем было произведено снижение доза рибавирина до 500 мг в сутки. На 10-й неделе пациент начал предъявлять жалобы на зуд в ладонях, подошвах ног, изгибах и складках поверхности живота, сопровождающихся чешуйчатыми повреждениями в данных области.

При этом, пациент отрицал чувство озноба, жара, респираторных симптомов или других проявлений. При физикальном обследовании мы отметили эритематозные, зудящие, чешуйчатые и шелушащиеся поражения рук, ног и живота (рис. 1А и 1В). Были назначены кортикостероиды местного действия и пероральный антигистаминный препарат что дало частичное улучшение описанных состояний.

Спустя неделю после окончания лечения у него наблюдалась диффузная эритродермия с прогрессированием очагов поражения, вздутие волдырей на верхних и нижних конечностях, особенно на руках и ногах с участками шелушения, разрыв волдырей, трещины кожи с кровоточивостью и признаками вторичной инфекции ( рис.1С).

Ладонно-подошвенный синдром, возникающий на фоне лечения вирусного гепатита С (ВГС), вызывает множество обсуждений среди пациентов и врачей. Многие отмечают, что этот синдром проявляется в виде болезненных ощущений и покраснений на ладонях и подошвах, что значительно ухудшает качество жизни. Некоторые пациенты делятся своим опытом, рассказывая о том, как они справляются с дискомфортом: от применения специальных кремов до изменения диеты. Врачи, в свою очередь, подчеркивают важность своевременного обращения за помощью, чтобы минимизировать проявления синдрома. Несмотря на неприятные симптомы, многие пациенты отмечают, что успешное лечение ВГС стоит этих временных неудобств, и они готовы терпеть, чтобы избавиться от вируса. Обсуждения на форумах показывают, что поддержка и обмен опытом между людьми с похожими проблемами играют важную роль в процессе лечения.

Ладонно-подошвенный синдром

Амбулаторное лечение

Мы начали амбулаторное лечение пероральным приемом преднизона в дозе 40 мг в день и цефалексином (цефалоспорин первого поколения) по 2 г в день. Несмотря на предпринимаемые меры поражения усиливались и данный пациент был госпитализирован в стационар. На момент госпитализации слизистые оболочки были чисты. Не было никаких признаков лихорадки, эозинофилии или лимфаденопатии, а функции печени и почек сохранены. В связи с подозрением на фармакодермический характер поражения кожи с вторичной инфекцией было назначено лечение амоксициллином с клавулановой кислотой внутривенно и пероральный прием преднизолона по 60 мг ежедневно.

Результаты

Биопсия кожи левой руки показала показала плоскоклеточный дерматит, подкорневую губчатую пустулу, псориазообразную гиперплазию эпидермиса и умеренный поверхностный смешанный воспалительный инфильтрат, состоящий из мононуклеарных лимфоцитов и эозинофилов (Рис.2). Полученные результаты явно указывали на фармакодермический характер поражения. Спустя неделю антибактериальной терапии с использованием высокой дозы преднизолона наблюдалось значительное улучшение состояния кожных покровов (рис.1D). Пациент был выписан, а доза преднизолона снижена до 10 мг.

Во время тщательного опроса пациент сообщил о факте аналогичных проявлений фармакодермии более года назад приписываемой топирамату. Они были успешно купированы приемом преднизона в дозировке по 60 мг в день. На 4-й и 12-й неделе после окончания лечения РНК ВГС не была выявлена. Это позволило утверждать о достижении пациентом устойчивого вирусологического ответа и успехе проводимой терапии.

Коррекция ладонно-подошвенного синдрома и ладонно-подошвенной кожной реакции

Обсуждение

Мы одни из первых, кто сообщил о дерматологических проявлениях побочных эффектов (АЕ) во время лечения с использованием софосбувира, симепревира и рибавирина. Подобного рода нежелательные явления обычно наблюдались при использовании интерферона и ингибиторов протеазы первой волны. Телапревира и боцепревира. В ранее проведенных когортных исследованиях сообщалось, что общая частота тяжелых побочных эффектов составляет 12%. Дерматологические проявления встречаются у 57% пациентов получавших вышеописанную схему на основе интерферона.

По нашему мнению, перед началом лечения ВГС следует пристально изучить анамнез и учитывать многочисленные факторы риска. Проявления, такие как:

• криоглобулинемия
• кожная порфирий
• красный плоский лишай
• псориаз
• крапивница
• мультиформная эритема и другие виды васкулита.

Во время собственно противовирусной терапии всегда следует учитывать возможность возникновения описанных нами негативных реакций. И, если есть какие-либо сомнения, необходимо выполнить биопсию кожи.

Метаанализ с 4187 пациентами, получавшими пегилированный интерферон и рибавирин усиленный ПППД (телапревир, боцепревир, симепревир или софосбувир). Показал частоту возникновения дерматологических проявлений 44,5%, 25,4%, 23,1% и 20,5% соответственно. Безусловно, ПППД без сочетания с интерфероном хорошо переносятся. И имеют существенно меньше нежелательных последствий, но не исключает их полностью. Кроме того, применение симепревира может приводить к повышению фоточувствительности кожи и росту уровня непрямого гипербилирубина. 

Исследование

В американском исследовании
с 836 пациентами имеющим 1 генотип и получавшими софосбувир и симепревир, в
сочетании с рибавирином или без него, анемия встречалась в 29,6%, а астения в
26,5%, причем оба проявления были характерны и выражены для группы с
применением рибавирина. Серьезные нежелательные явления имели место у 5,3%,
чаще встречались у пациентов с циррозом печени, которые составили почти 60%
исследуемой популяции. При этом, существенных дерматологических проявлений
выявлено не было.

Simpson сообщил о двух случаях тяжелых дерматологических проявлений вызванных применением софосбувира и симепревира спустя две и четыре недели после начала лечения. Первый из пациентов имел в анамнезе витилиго и аллергические реакции на ампициллин. А так же различные морепродукты. Второй пациент не имел отягощенного аллергоанамнеза. При этом ни у одного из них не было рибавирина в схеме лечения ВГС. Eyre также сообщал о фотоиндуцированном поражении кожи на второй неделе лечения софосбувиром и симепревиром. У пациента после трансплантации печени, который получил существенное улучшением состояния после применения стероидов. Wang описал случай с проявлениями аналогичными описанными нами в данной статье. Индуцированые софосбувиром и даклатасвиром у пациента анамнез которого был отягощен вульгарным псориазом и аллергией на Ко-тримоксазол.

В тех немногочисленных отчетах и описаниях, имеющихся на данный момент, все случаи имели корреляцию и совпадения по ряду признаков. Все поврежденные участки кожи, располагались главным образом в местах, подверженных воздействию солнечного света. При этом, все пациенты имели в анамнезе аллергические реакции на продукты питания или лекарственные средства. А так же дерматологические заболевания или различные формы васкулита до начала лечения гепатита С.

Терапевтические меры

Безусловно, существует ряд терапевтических мер воздействия для пациентов аналогичных групп с риском фармакодермии, не связанной с лечением ВГС. При этом, мы не знаем, могут ли быть экстраполированы эти меры на пациентов с ВГС и дерматологическими проявлениями вызванными применением ПППД.

К примеру, ряд исследователей сообщил что при ладонно-подошвенном синдроме связанным с применением доцетаксела для лечения рака молочной железы. Весьма эффективно использование витамина Е и целекоксиба. В то же время, для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой которым проводиться лечение с использованием сорафениба, витамин Е способен улучшать состояние кожных покровов. И уменьшать нежелательные дерматологические проявления без снижения дозы химиотерапии.

На наш взгляд, ввиду того что, на момент публикации статьи, отсутствуют сообщения о принятии какой-либо стратегии для предотвращения дерматологических проявлений вызванных ПППД. Врачам следует акцентировать внимание не только на на самых первых проявлениях. И проводить детальное исследование аллергоанамнеза до начала лечения гепатита С.

Источник: Hand-foot syndrome due to hepatitis C therapy.
Revista da Associação Médica Brasileira.
Rev. Assoc. Med. Bras. vol.64 no.5 São Paulo.
ISSN 1806-9282

Коллектив авторов:

• Daniel Mazo, Raquel Arrelaro, Nayana Vaz, Marcello Rabello, Tirzah Lopes, Bárbara Corrêa, Ana Beatriz Torino, Maria Cintra, Sonia Lorena, Tiago Sevá-Pereira, Jazon Almeida 

• Department of Gastroenterology, School of Medical Sciences, University of Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brasil
• Department of Gastroenterology, University of Sao Paulo School of Medicine (FMUSP), São Paulo, SP, Brasil
• Department of Dermatology, School of Medical Sciences, University of Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brasil

Вопрос-ответ

Какие препараты вызывают ладонно-подошвенный синдром?

Ладонно-подошвенная кожная реакция – токсическая реакция с проявлением на коже ладоней и подошв, возникающая в результате применения мультикиназных ингибиторов. Менее часто: паклитаксел, метотрексат, циклофосфан, цисплатин, этопозид, винорельбин, иринотекан, эпирубицин.

Как лечить ладонно-подошвенную эритродизестезию?

Лечение ладонно-подошвенного синдрома в значительной степени основано на контроле симптомов. При наличии отека или воспаления могут быть назначены местные стероидные кремы, или лечение рака может быть отложено до улучшения симптомов. Иногда для контроля этого побочного эффекта также корректируется доза химиотерапии.

Как облегчить ладонно-подошвенный синдром?

Для облегчения ладонно-подошвенного синдрома рекомендуется использовать ортопедические стельки, которые поддерживают свод стопы, а также носить удобную обувь с хорошей амортизацией. Регулярные растяжки и укрепляющие упражнения для стоп могут помочь снизить напряжение. Также полезно применять холодные компрессы для уменьшения воспаления и болей, а в некоторых случаях может потребоваться консультация врача для назначения противовоспалительных препаратов или физиотерапии.

Что такое ладонно-подошвенный синдром?

Ладонно-подошвенный синдром и ладонно-подошвенная кожная реакция — это весьма часто встречающиеся осложнения при химиотерапии, при которых у пациента возникает поражение кожи ладоней и стоп.

Советы

СОВЕТ №1

Обязательно проконсультируйтесь с врачом перед началом любого лечения. Ладонно-подошвенный синдром может быть вызван различными факторами, и только специалист сможет определить, как именно ваше лечение ВГС влияет на состояние кожи.

СОВЕТ №2

Используйте увлажняющие кремы и мази для кожи рук и ног. Это поможет уменьшить сухость и трещины, которые могут возникать на фоне лечения. Выбирайте продукты, содержащие натуральные компоненты, такие как алоэ вера или масло ши.

СОВЕТ №3

Следите за состоянием кожи и обращайте внимание на любые изменения. Если вы заметили ухудшение состояния, такие как покраснение, зуд или болезненность, немедленно сообщите об этом своему врачу для корректировки лечения.

СОВЕТ №4

Избегайте длительного пребывания на солнце и используйте защитные средства. Ультрафиолетовые лучи могут усугубить симптомы ладонно-подошвенного синдрома, поэтому важно защищать кожу от солнечного воздействия.